2022年3月30日，國家藥監局發布關于調整《醫療器械分類目錄》部分內容的公告（2022年第30號），對27類醫療器械涉及《分類目錄》內容進行調整，其中13無源植入器械新增二級產品類別04組織誘導性植入器械，為組織誘導性生物材料的臨床應用打開大門。

01、定義及作用原理

      組織誘導性生物材料是20世紀90年代發現、21世紀初提出的新概念和新產品，其概念源于生物材料的骨誘導性。2018年全球生物材料定義共識會上，中國工程院院士張興棟院士提議的組織誘導性生物材料“可通過不外加任何活性因子或細胞的生物材料誘導組織再生”經投票通過列入“21世紀生物材料定義”，打破了材料不能再生組織的教條。張興棟院士和其團隊提出骨誘導機理（如圖1），即材料通過自身組成、結構和表面特性的優化設計，植入體內后可募集體內間充質干細胞，富集和刺激細胞分泌骨誘導信號分子，刺激細胞內級聯基因表達，調控細胞沿成軟骨細胞系分化，在生物環境作用下逐步降解并轉變為細胞外骨基質，最后成骨。

圖1：組織誘導性植入物介導的原位組織再生示意圖

02、國內外軟骨誘導性植入器械代表性產品

     骨誘導現象及機理的相關研究也為材料誘導其他組織的再生修復提供了重要指導作用。目前，已有幾款軟骨誘導性植入器械在國外進行臨床試驗和注冊上市。

      2014 年德國 TRB Chemedica AG 公司開發的 HYTOP® matrix（雙層膜片，主要成分為膠原蛋白和透明質酸）在德國開展臨床研究（ClinicalTrials.gov識別碼：NCT01791062）。2015 年，美國 AnikaTherapeutics 公司開發的 Hyalofast®（主要成分為透明質酸）在美國和歐洲開展研究性器械豁免（Investigational Device Exemption, IDE）的臨床研究（NCT02659215），2021 年 Hyalofast®在加拿大又啟動了修復髖臼軟骨修復的臨床研究（NCT04875767）。2020年，瑞士Geistlich Pharma AG公司開發的AMIC®（Autologous Matrix-Induced Chondrogenesis） Chondro-Gide® ACC（膜片，主要成分為雙層膠原蛋白 I/II ）在美國、加拿大和德國開展多中心 IDE關鍵性臨床研究（NCT04537013）。

      2022年3月，比利時CartiHeal公司開發的Agili-C®獲得美國FDA上市前批準（Premarket Approval, PMA；PMA Number：P210034），用于治療創傷性和骨關節炎關節的軟骨和骨軟骨缺損。Agili-C®是一種多孔、生物相容且可吸收的雙相支架，主要成分為交聯的天然無機碳酸鈣（文石），軟骨層添加有透明質酸，該植入物已被證明可以同時促進關節軟骨及其軟骨下骨的再生，而無需使用外部細胞，生長因子或其他外源性藥物。Agili-C 以其優良的軟骨修復臨床效果獲得 FDA 在軟骨修復領域的難得的首次認可。Agili-C 不僅迎合了美國67萬軟骨修復未滿足的臨床需求，打開了一個13億美元的新市場，還為全球軟骨修復市場樹立了新的標桿，推動了軟骨修復領域的研發和臨床轉化。

      國內方面，尚無軟骨缺損修復類醫療器械產品注冊上市，四川拜阿蒙生物活性材料有限公司公司的膠原基軟骨修復基質，深圳康膝生物的膠原蛋白基復合凝膠通過了國家食品藥品監督管理局（NMPA）第三類創新醫療器械特別審批申請。

      總之，由我國科學家發現并提出的組織誘導性生物材料及產品，通過賦予材料特定的結構和功能，充分調動人體自我修復能力，進而誘導缺損組織或器官的再生與修復，已成為當前生物材料科學與工程發展的方向和前沿。截至目前，已有骨、軟骨、神經、韌帶等系列組織誘導生物材料及產品被發現、研究和開發。同時，我國正在大力推動的醫療器械監管科學研究，開創性地建立“組織誘導性植入器械”的分類二級子目錄，并正在創建系列組織誘導性生物材料產品相關國際、國家、行業及團體標準。這將進一步促進組織誘導性生物材料及產品的轉化與臨床應用，推動國內組織誘導性植入器械的快速發展。

      華夏司印基于光敏天然生物材料和生物3D打印技術開發的3D打印仿生骨軟骨植入物，目前正在進行臨床前研究，計劃2023年開展臨床試驗研究。

參考資料：

[1] 微信公眾號中國醫藥報《組織誘導性生物材料產品研發及相關監管科學研究情況介紹》

[2] Abdulghani et al (2019). Biomaterials for In Situ Tissue Regeneration: A Review. Biomolecules, 9(11): 750.