摘    要? 

Abstract  

《中國藥典》一直以來十分關注中藥外源性有害物質的污染情況，并且不斷加深相關品種的質量標準研究?！吨袊幍洹纷?000 年版起制定了部分品種的重金屬及有害元素、農藥殘留的限量標準，并逐步增加品種數目及控制指標，至《中國藥典》2020 年版提出針對所有植物類藥材及飲片的33 種禁用農藥殘留限量要求，進一步全方位加強中藥安全性質量控制。本文從重金屬及有害元素、農藥殘留、真菌毒素、二氧化硫殘留量4 個質量控制方向，介紹《中國藥典》2020 年版相關標準現狀、標準制定思路、未來標準制定方向等，以促進相關標準宣貫、執行。

The Chinese Pharmacopoeia has been paying close attention to exogenous Harmful Residues in traditional Chinese medicines (TCM) and continuously deepens research on quality standards of relevant varieties. Starting from the 2000 Edition, the Chinese Pharmacopoeia has established limits of heavy metals and harmful elements as well as pesticide residues for some varieties, and there is the gradual increase in the number of varieties and control targets; by the 2020 Edition, residue limits of 33 forbidden pesticides have been established for all herbal medicinal materials and decoction pieces in the Chinese Pharmacopoeia, further strengthening quality control of TCM. This paper introduces current standards in the Chinese Pharmacopoeia (2020 Edition), and the strategies and future plans for standards development with regard to heavy metals and harmful elements, pesticide residues, mycotoxins and sulfur dioxide residues. We hope this paper could facilitate better implementation of relevant standards.

  關鍵詞  ?

 Key words 

《中國藥典》2020 年版；標準制定；重金屬及有害元素；農藥殘留；真菌毒素；二氧化硫殘留量

Chinese Pharmacopoeia 2020 Edition; standard development; heavy metals and harmful elements; pesticide residues; mycotoxins; sulfur dioxide residues

中藥大多源于自然環境下生長的植物、動物或礦物，其被有害物質污染且有害殘留的概率較高。近年來中藥的種植量不斷增加，不當的加工方式、人為的非法添加等也可能使外來有害物質成倍增加，威脅中藥臨床使用的安全及有效[1-7]。中藥質量是中醫臨床用藥安全有效的重要保證，提高中藥質量控制水平，對保障人民健康、促進中醫藥產業健康發展、推動中醫藥事業繁榮壯大具有重要意義。2016 年12 月25 日由第十二屆全國人民代表大會常務委員會第二十五次會議通過的《中醫藥法》，提出要制定中藥材種植養殖、采集、貯存和初加工的技術規范、標準，加強對中藥材生產流通全過程的質量監督管理，保障中藥材質量安全[8]。2019 年10 月20 日《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》發布，提出要嚴格農藥、化肥、植物生長調節劑等使用管理，分區域、分品種完善中藥材農藥殘留、重金屬限量標準[9]。上述法規及中央指導精神的出臺， 對加強中藥材質量控制、修訂完善相關標準提出了頂層規劃。

《中國藥典》自2000 年版起制定了部分品種的外源性有害物質如重金屬及有害元素、農藥殘留的限量標準。在標準制定初期，以重點大品種、高風險品種的研究為主要方向，逐漸發展至現在針對某一類有害物質制定一致性限量標準；控制模式也由建立針對個別品種的個別風險指標的標準，到逐步體現有害殘留物限量制定主要依賴于風險評估結果，進而建立一類物質的整體質量標準[10]。

《中國藥典》2020 年版編制大綱[11] 提出“有效控制外源性污染物對中藥安全性造成的影響，全面制定中藥材、飲片重金屬及有害元素、農藥殘留的限量標準；全面制定易霉變中藥材、飲片真菌毒素限量標準”，并將其作為中藥部分工作的重中之重。本文擬從重金屬及有害元素、農藥殘留、真菌毒素、二氧化硫殘留量4 個質量控制方向，介紹《中國藥典》2020 年版相關標準現狀、標準制定思路以及未來標準制定方向等內容。

一重金屬及有害元素標準

重金屬及有害元素主要是指鉛（Pb）、鎘（Cd）、砷(As）、汞（Hg）、銅（Cu）等，由于我國工業化進程的推進，環境（土壤、河流、海洋、空氣等）中有害重金屬污染普遍存在。中藥來源于自然界物質，其中植物藥占絕大部分，在種植等環節不可避免地受到環境因素的影響，再加上植物自身特性（如富集元素）[12-15]、不規范種植（如濫用化肥、農藥；在受污染土地、礦區種植）、飲片不當炮制、摻假增重等因素，導致中藥材及飲片中存在不同程度的重金屬及有害元素殘留，而對這幾種重金屬元素的毒性研究也多有報道[16]。

《中國藥典》2020 年版四部通則“2321 鉛、鎘、砷、汞、銅測定法”收載了較為完善的鉛、鎘、砷、汞、銅5 種重金屬及有害元素測定方法，包括原子吸收分光光度法和電感耦合等離子體質譜法?！吨袊幍洹?020 年版四部通則“0821 重金屬檢查法”中所指的重金屬是指在規定實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質[17]。上述2種不同的檢查方法也形成了《中國藥典》2020 年版各論及通則項下兩類不同的重金屬及有害元素標準，具體見表1 和表2[18]。

《中國藥典》2015 年版及之前各版藥典是選擇與中藥材物質基礎相近的國內外植物藥和食品的相關限量規定作為制訂的主要參考依據，參照世界衛生組織（WHO）、聯合國糧食及農業組織（FAO）等國際組織的標準，結合重金屬超標的風險因素分析，依照實測數據進行規定。為更好地完善中藥材及飲片的質量控制，綜合考慮中藥用藥人群及日攝入量等方面影響因素，科學嚴謹地制訂中藥材、飲片中重金屬及有害元素的限量標準，國家藥典委員會依托國務院“藥品醫療器械審評審批制度綜合改革”項目支持，以加強中藥材安全性控制為工作重點，開展了基于風險控制理念指導下的中藥材、飲片中重金屬及有害元素的專項研究。

研究課題分為5 個子課題，其中1 個子課題對多個省（自治區、直轄市）的醫院開展了中藥飲片的臨床常用量和療程調研、重金屬及有害元素轉移率研究等，另外4 個子課題對根及根莖類、花葉全草類、動物類等160 種中藥材及飲片進行了樣品收集、重金屬及有害元素分析檢測，累計收集了10 557 批樣品數據，并組織科研人員、食品安全評估方面有關專家，對中藥材、飲片中的重金屬及有害元素進行了安全性風險評估。根據研究獲得的中藥每日攝入量、服用頻率、中藥服用年限等參數以及中藥炮制及提取過程中轉移率的影響等，建立了適用于中藥服用特點的重金屬及有害元素最大限量理論值計算公式[10,19-22]，為科學建立標準提供有力的支撐。根據大樣本測定結果，結合該最大限量理論值計算公式，并充分進行安全性風險評估后，制定了鉛、鎘、砷、汞、銅5 種重金屬及有害元素的限量標準。

在2019 年8 月公示了鉛、鎘、砷、汞、銅5 種重金屬及有害元素標準擬收入《中國藥典》2020 年版四部通則“0212 藥材和飲片檢定通則”后，國家藥典委員會收到了來自生產企業和科研機構的反饋意見40 余件。反饋意見中多數指出重金屬及有害元素非人為添加，環境因素影響較大，應從源頭進行監管及控制；不同的中藥材品種存在重金屬元素含量的差異；該項標準檢測成本非常高，希望分階段、分品種實施；建議開發配套政策、建立統一檢測平臺等。藥典委員會各專業委員會十分重視各界的反饋意見，鑒于重金屬及有害元素多來源于天然污染，決定將該標準收入“9302 中藥有害殘留物限量制定指導原則”，作為指導性要求，待今后條件成熟時再全面實施。此外，在《中國藥典》2015 年版一部已有標準的基礎上，新增對白芷、當歸、葛根、黃精、人參、三七、梔子、桃仁、酸棗仁、山茱萸10 個使用量大、藥食兩用的品種進行重金屬及有害元素控制。

二農藥殘留標準

使用農藥防治中藥材發生病蟲草害在現代中藥的栽培種植中起到了重要的作用，而使用農藥不意味著濫用農藥，在我國執行農藥注冊登記制度的框架下[23]，中藥材的種植者需按照《農藥管理條例》[24] 的要求規范使用農藥。《中國藥典》收載的農藥殘留標準始于2000 年版一部，2000年版至2015 年版的標準中主要是針對中藥種植中使用較多的有機氯類農藥品種及其他個別經檢測殘留較嚴重的農藥指標進行規定。檢測方法也由檢測少量農藥指標的氣相色譜測定法發展至現在可以同時檢測多種不同種類農藥的氣相色譜-串聯質譜法和液相色譜- 串聯質譜法。

《農藥管理條例》第三十四條中“農藥使用者不得使用禁用的農藥”“劇毒、高毒農藥不得用于防治衛生害蟲，不得用于蔬菜、瓜果、茶葉、菌類、中草藥材的生產”的相關規定對中藥農藥使用提出了最基本的要求[24]。農業管理部門自2002 年起不斷出臺禁用農藥名單，不斷曝光的中藥材禁用農藥檢出事件也讓出臺相關標準迫在眉睫[2, 25-28]。

為科學嚴謹地制訂中藥材及飲片禁用農藥的限量標準，國家藥典委員會依托國務院“藥品醫療器械審評審批制度綜合改革”項目支持，開展了具有針對性的專項研究。10 家研究單位承擔了10 種藥食同源中藥材中農藥殘留檢測方法和限量標準的研究子課題，項目選擇的10 種常用植物類中藥材，涵蓋了根莖、果實、花葉、果皮等不同藥用部位，通過連續3 年收集產地及流通渠道的2771 批次樣品。同時針對中藥中農藥殘留物含量低、基質復雜、干擾成份復雜的問題，通過交叉復核建立了專屬性強、可操作性強、結果準確的“藥材及飲片（植物類）中禁用農藥多殘留測定法”。在充分數據支撐和交叉論證的基礎上，形成了最終的藥材及飲片（植物類）禁用農藥限量標準[29]?！吨袊幍洹?020年版建立的33 種禁用農藥殘留標準，通過嚴謹的限量標準，反制源頭種植階段濫用農藥亂象，嚴把中藥材安全關。《中國藥典》2020 年版收載的農藥殘留標準詳見表3，藥材及飲片（植物類）禁用農藥（詳見表4）不得檢出（不得過定量限）。

如何引導藥農依規、合理、規范使用農藥，如何在中藥材種植養殖源頭管好農藥的使用，是監管面臨的大問題，僅僅依靠標準是難以解決的。藥品監管部門和農業管理部門都十分清楚上述問題，且早在2002 年農業管理部門出臺禁用農藥的公告時已然明確：各地要做好宣傳教育工作，引導農藥生產者、經營者和使用者生產、推廣和使用安全、高效、經濟的農藥，促進農藥品種結構調整步伐，促進無公害農產品生產發展[30]?！吨袊幍洹?020 年版于2020 年12 月30 日已正式執行，通過建立標準，倒逼中藥材生產企業、中藥材種植者規范農藥使用，今后的監管之路任重道遠。

三真菌毒素標準

真菌毒素一般是指黃曲霉毒素 B1、B2、G1、G2、赭曲霉毒素 A、嘔吐毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素、伏馬毒素 B1、B2 及T-2 毒素等[17]。黃曲霉毒素為目前已知的毒性最強的化合物之一，于1993 年被國際癌癥研究機構（IARC）確認為I 類致癌物質，世界衛生組織及各國家（地區）在食品、農產品中均嚴格控制黃曲霉毒素等真菌毒素的殘留量。

貯藏環境及養護不到位可能導致中藥材及飲片受到微生物污染，一些含油脂、蛋白或多糖較高的中藥材及飲片在高溫高濕條件下易被各種真菌毒素污染[4-5,31-32]。在真菌毒素中，由于黃曲霉毒素的毒性強，目前國際上不建議設定黃曲霉毒素的安全耐受量和無毒作用劑量，也無最大限量理論值計算公式，標準中設定的限量越低越好。真菌毒素限量標準的制定，應根據具體品種和具體污染狀況，參考國外藥典和其他國家（地區）、國際組織相關限量標準等規定，并盡可能地將其限量控制在最低范圍內，以降低安全風險[17]?！吨袊幍洹吠ǔＴ谝徊科贩N各論項下要求規定黃曲霉毒素B1 及黃曲霉毒素B1、黃曲霉毒素B2、黃曲霉毒素G1、黃曲霉毒素G2 總和的限量標準。

《中國藥典》2020 年版在前幾版藥典標準的基礎上，對易發霉變質的蜂房、土鱉蟲等5 個中藥材品種，增加黃曲霉毒素的限量要求；薏苡仁增加玉米赤霉烯酮的限量要求，這是《中國藥典》針對非黃曲霉毒素的第一個限量標準。《中國藥典》2020 年版四部通則收載的“2351 真菌毒素測定法”針對黃曲霉毒素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、嘔吐毒素和展青霉素分別制定了檢測方法，同時還收載了多種真菌毒素測定法?！吨袊幍洹?020 年版收載的真菌毒素標準詳見表5。

四二氧化硫殘留量標準

中藥材硫黃熏蒸的歷史悠久[6]。近年來部分新聞媒體陸續曝光了一些地方濫用硫黃熏蒸中藥材等現象[7, 31]，引起公眾對中藥材質量擔憂。原國家食品藥品監督管理局在 2004 年發文指出[6]，硫黃熏蒸的中藥材為劣質中藥材，明確規定禁止使用硫黃熏蒸中藥材， 并且在2011 年、2013 年發出通知[33-34]，要進一步做好中藥材質量監管，嚴禁濫用硫黃熏蒸等方法，以保證中藥材質量。2017 年2 月14 日，國務院印發《“十三五”國家食品安全規劃》[35]中也明確重點整治、嚴厲打擊使用工業硫黃熏蒸食物的行為。

《中國藥典》自1963 年版至2000 年版，一直將硫黃熏蒸中藥材作為傳統中藥生產工藝收載。在國家禁止硫黃熏蒸中藥材后，《中國藥典》2005 年版中刪去了山藥、葛根等中藥材的硫黃熏蒸工藝，并在《中國藥典》2005 年版增補本中將二氧化硫殘留量測定法收入附錄。為進一步落實國家發布的上述要求及精神，在原國家食品藥品監督管理局的組織領導下，《中國藥典》2010 年版第二增補本參照世界衛生組織、聯合國糧食及農業組織、國際食品法典委員會（CAC）以及我國食品添加劑使用標準等相關規定，根據相關研究單位的2000 余批樣品檢測數據，起草制訂了二氧化硫殘留限量標準[36]。經過這些年的發展，《中國藥典》2020 年版已系統建立了中藥材及飲片的二氧化硫限量標準，詳見表6。《中國藥典》2020 年版四部通則“2331 二氧化硫殘留量測定法”收載了包括酸堿滴定法、氣相色譜法和離子色譜法等不同的測定方法。

在近些年的跟蹤研究中發現，部分地區的飲片生產企業為了使中藥材及飲片符合《中國藥典》標準，采用具有氧化性的化工產品對過度硫黃熏蒸的山藥進行脫硫[1]。這也提示我們需要進一步加強產地加工、生產等領域監管，多部門聯合打擊使用硫黃非法加工中藥的問題。

五總結及展望

新修訂《藥品管理法》明確規定，藥品應當符合國家藥品標準?！吨袊幍洹纷鳛閲宜幤窐藴实闹匾M成部分，是藥品生產、流通、使用和監管所必須遵循的法定技術要求?！吨袊幍洹凡粌H反映出一個國家臨床用藥、醫藥產業發展以及藥品質量控制水平，也是一個國家藥品監管水平和能力的體現。《中國藥典》2020 年版編制期間，國家藥典委員會始終牢記“ 四個最嚴”要求，堅持以人民為中心的發展理念，切實保障制定和修訂的藥品標準科學、嚴謹、管用和有效，而全面制定中藥外源性有害物質標準就是這一理念的生動體現。

《中國藥典》2020 年版在四部通則中分別增加了對中藥安全性檢查的總體質量要求（限度）、檢測方法和技術指導原則，在一部品種的標準中也制定了相關標準，改變了以往單純設置品種檢測項目和指標的做法，通過“組合拳”的方式，從點、線、面多個層次構建中藥安全性控制體系，提升了保障中藥安全的能力。

標準研究者及制定者均需要深刻領會，風險評估結果是有害殘留物限量制定的重要依據。風險評估是在有害殘留物的毒理學、流行病學和其他相關數據的基礎上，通過對污染物暴露情況和可能的膳食攝入量等信息進行綜合分析評價，針對風險性質確定有害殘留物人體暴露危害的一種方法。在《中國藥典》2020 年版重金屬及有害元素一致性限量指導值的制定中就充分參考了風險評估的結果，這也使得該指導值具有科學性、合理性。將來在制定其他外源性有害物質標準時也會時刻將這一理念作為綱領，并不斷科學地完善風險評估模式，使其更加符合中藥的特點。

引用本文

 

申明睿，翟為民，何軼，石上梅，楊昭鵬，蘭奮＊.《中國藥典》2020 年版外源性有害物質標準現狀及制定思路[J].中國食品藥品監管.2022.03（218）：16-24.