2021年2月FDA發(fā)布關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)控制的指南 Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry

小編和大家一起學(xué)習(xí)一下，不是全文翻譯，有翻譯錯(cuò)誤的地方還請(qǐng)諒解。

背景

自2018年以來(lái)，包括以纈沙坦為代表的沙坦類藥物，還有雷尼替丁、尼扎替丁，甚至二甲雙胍中均檢出亞硝胺雜質(zhì)。

產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的典型反應(yīng)，二級(jí)胺、三級(jí)胺或者季銨鹽與亞硝酸試劑在酸性條件下反應(yīng)得到亞硝胺類雜質(zhì)。

FDA已經(jīng)鑒定了7種可能存在于沙坦藥物中的亞硝胺雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)式如下：

亞硝胺雜質(zhì)產(chǎn)生根源

通常條件下，二級(jí)胺、三級(jí)胺或者季銨鹽與亞硝酸試劑在酸性條件下反應(yīng)得到亞硝胺類雜質(zhì)。

無(wú)論在哪里引入亞硝酸類物質(zhì)，都可能衍生到后續(xù)步驟里，所以一旦工藝中亞硝胺鹽類物質(zhì)和二級(jí)胺，三級(jí)胺，季銨鹽類物質(zhì)存在，就一定要評(píng)估亞硝胺類雜質(zhì)。

注意：這里沒(méi)有伯胺。

工藝中使用的二級(jí)胺、酰胺類溶劑分解產(chǎn)生的二級(jí)胺、三級(jí)胺和季銨鹽中含有的二級(jí)胺雜質(zhì)，均是產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的條件。

例如：三乙胺中含有低水平的二丙胺和異丙基乙胺雜質(zhì)；四丁基溴化銨中含有三丁胺和二丁胺雜質(zhì)。

供應(yīng)商物料污染

亞硝胺雜質(zhì)可能因?yàn)樾迈r的鄰二甲苯、二氯甲烷或甲苯，在運(yùn)輸轉(zhuǎn)移過(guò)程被污染產(chǎn)生。

疊氮鈉和硝酸鉀中均含有亞硝酸鈉。

有些試劑和溶劑中含有二級(jí)或者三級(jí)胺。

供應(yīng)商起始原料的生產(chǎn)設(shè)備，可能因?yàn)樯a(chǎn)其他工藝，涉及亞硝胺雜質(zhì)的交叉污染。

回收物料的污染。

淬滅試劑和絡(luò)合試劑亞硝酸鈉的使用。

缺乏工藝優(yōu)化和控制，F(xiàn)DA曾注意到不同批次間反應(yīng)條件相差大。

藥品中除API污染源外的亞硝胺雜質(zhì)

輔料中可能含有亞硝酸鹽，藥品制備過(guò)程和貨架期貯存過(guò)程可能會(huì)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)；一些藥品可以通過(guò)降解產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。

指南建議

FDA建議藥品制造商，根據(jù)本指南中亞硝胺雜質(zhì)產(chǎn)生的可能途徑和潛在來(lái)源，評(píng)估API中和藥品制備過(guò)程產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)和被亞硝胺雜質(zhì)污染的風(fēng)險(xiǎn)。

可接受限度

亞硝胺雜質(zhì)限度ppm=AI/MDD(maximum daily dose）。上表中可接受限度是針對(duì)藥品中只含有一種亞硝胺雜質(zhì)。

如果一個(gè)藥品中含有多個(gè)亞硝胺雜質(zhì)，亞硝胺雜質(zhì)總和不能超過(guò)其中一個(gè)低的雜質(zhì)AI限度。

FDA指南中有一條，小編沒(méi)有完全理解，原文中指出，對(duì)于最大日劑量不過(guò)880mg/day的藥品, 建議多個(gè)亞硝胺雜質(zhì)總量不得過(guò)0.03ppm（26.5 ng/day 除以880mg/day），對(duì)于最大日劑量高于 880 mg/day的藥品，多個(gè)亞硝胺雜質(zhì)總量不得過(guò)26.5ng/day。

疑問(wèn)：低于880mg的藥品都按照880mg計(jì)算嗎？

小編理解，根據(jù)FDA指南文件，單個(gè)的亞硝胺雜質(zhì)按照實(shí)際最大日劑量計(jì)算，和ICH M7一樣。但是多個(gè)亞硝胺雜質(zhì)時(shí)，采用更保守的策略，最大日劑量低于880mg的藥品也以880mg為基礎(chǔ)計(jì)算，不得過(guò)26.5ng/day，也就是0.03ppm，而不是96ng/day。

原料藥和制劑制造商應(yīng)該使用LOQ等于或者低于0.03ppm的方法，通常制造商應(yīng)該把定量限和檢測(cè)限做的盡可能的低，以滿足最大日劑量超高880mg的藥品，例如最大日劑量是1200mg，LOQ應(yīng)該低于0.02ppm。

原料藥和制劑制造商應(yīng)該采用如下步驟，降低產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)：

評(píng)估原料藥，在售產(chǎn)品和在申請(qǐng)產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)；

如果亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)存在，進(jìn)行分析檢驗(yàn)方法確認(rèn)，分析方法是否可靠；

向FDA報(bào)告為防止和減少亞硝胺雜質(zhì)而采取的變更。

給API制造商的建議

降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的存在

制造商應(yīng)該在合成路線設(shè)計(jì)和工藝優(yōu)化期間，最大程度的防止和減少亞硝胺雜質(zhì)的產(chǎn)生。如果不能避免，則必須采用合理控制和去除手段。

如果路線中可能產(chǎn)生亞硝胺，則盡量不使用二級(jí)胺、三級(jí)胺或季銨鹽。注意酰胺類溶劑的使用。

采用非亞硝鹽類物質(zhì)淬滅分解疊氮化物。

采用合理的優(yōu)化的工藝，設(shè)計(jì)去除亞硝胺雜質(zhì)的工藝。

API制造商應(yīng)該審核他們的供應(yīng)鏈，評(píng)估原材料等，防止被亞硝胺雜質(zhì)污染。

回收物料的謹(jǐn)慎使用，建立合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，防止亞硝胺雜質(zhì)污染；同時(shí)做好設(shè)備的清潔驗(yàn)證，避免交叉污染。

API制造商，采用的飲用水可能含有亞硝酸鹽，甚至亞硝酸胺雜質(zhì)，需要分析，控制，避免亞硝胺雜質(zhì)超標(biāo)。

原料藥可以按照ICH Q7進(jìn)行返工和再加工，以控制亞硝胺雜質(zhì)。如有類似操作，必須在質(zhì)量部門監(jiān)督下進(jìn)行。

亞硝胺雜質(zhì)的控制

如果亞硝胺雜質(zhì)件處理高于定量限，應(yīng)該制定策略，采用辦法，確保亞硝胺雜質(zhì)在限度內(nèi)。

給藥品制造商的建議

藥品制造商應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定藥品中亞硝胺雜質(zhì)存在的可能性。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)涉及與API制造商的合作，評(píng)估原料藥中亞硝胺雜質(zhì)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)或者貯存過(guò)程中引入亞硝胺的任何途徑包括降解的評(píng)估。

一旦確定有風(fēng)險(xiǎn)，必須建立合理的檢驗(yàn)手段。

小結(jié)

先評(píng)估有沒(méi)有亞硝胺存在風(fēng)險(xiǎn)，如有，采用可信的分析方法確認(rèn)是否存在亞硝胺雜質(zhì)，來(lái)源分析，限度制定，內(nèi)容感覺(jué)有血有肉了！