“出油”在結晶過程中是令研究者非常“頭疼”的事情。尤其對于需要通過“析晶”拿到固體的過程，出油常常導致結晶過程不可控，幾乎無法進行放大及工業化的生產。本推文主要從“識別出油現象”、“結晶出油的主要原因”、“出油體系的分類及應對策略”方面總結“出油”過程。

1 化合物結晶出油（oiling out）現象

出油也常用“oiling out”表示，指的均一相的溶液體系中，出現“液-液兩相”分相的過程。現象類似于“兩種不互溶的溶劑混合”，但結晶出油兩相的組成更復雜。如圖1示例，化合物A，在乙醇-水溶劑體系中結晶出油，液-液兩相的組成差異巨大，二者溶劑組成和化合物組成均不一樣。化合物富集的液相（如圖2(b)下層），常稱為“油相”，另一相則稱為“水相”。

判斷出油一般需要借助顯微鏡，如下圖1中（a）圖所示，在顯微鏡下可以明顯觀察到“圓形油滴泡泡”。攪拌情況下，裸眼觀察很難判斷結晶釜里的“渾濁”是成核析晶還是出油導致的，需要采用靜置觀察法（即停止攪拌靜置油滴聚并后分相觀察）則會出現如下圖2(b)中液-液分相界面。但對于出油初期油滴非常小(（如圖2(C)所示）靜置法可能觀察不到液-液分相界面，最便捷的方式可能就是借助顯微鏡了。

2 結晶出油（oiling out）的分類

從結晶的角度來講，出油主要分為兩種類型：“介穩區”出油和“穩定區”出油。劃分的理論依據是相圖（如圖3示意圖所示）。簡言之，“介穩區出油”是本該“析出晶體”的狀態，變成了析出了“油滴”，相圖中出油區域在“固-液”混存區域，如圖3b所示，因為介穩區出油與結晶操作條件相關，相圖中出油區域屬于“不穩態”，因此在相圖中介穩區出油”常用“虛線”表示。穩定區出油，出油區域處于液相區，出油僅與化合物物性質和溶劑組成相關，對于特定化合物和特定溶劑體系，穩定區出油的“位置”相對固定，在相圖中常用實線表示。

圖3  示意圖：穩定區出油和介穩區出油的相同

3 結晶出油的原因及應對策略

不同的出油類型，對應的出油原因不同，應對策略也不同。

結晶過程中的“介穩區”出油的本質原因是成核被抑制，固體無法析出，油滴替代性出現。具體導致介穩區出油的操作條件有：①高過飽和度；②過飽度產生的速度過快；③雜質含量較高（早期新藥化合物純化工藝中特別容易出現出油現象）；④結晶抑制劑的存在（甚至非常少量的結晶抑制劑）抑制了體系的成核，導致局部過飽和度過高；⑤無晶種（或晶種量少）導致成核困難或者分子結構較大的化合物大分子有序排列形成晶核比較困難；⑥混合不均勻（局部過飽和度巨大）。對于介穩區出油的結晶過程，主要避免oiling的策略：1，控制過飽和度；2，加大晶種量。通過控制結晶條件，即可避免介穩區出油結晶。

結晶過程中“穩定區”出油又分為兩種情況：（1）低熔點化合物結晶過程的熔化出油：該類的油析現象是化合物分子在低于其自身熔點的溫度下熔化導致的，又稱為melting-oiling。這種油析現象的發生主要是由化合物自身性質決定。出油的原因是，低熔點化合物-溶劑分子在相互作用后，進一步顯著降低化合物的熔點，化合物分子在低于其自身熔點的溫度下熔化成液態，出現“溶劑-API熔化液”兩相分相過程。（2）混合溶劑體系導致的結晶過程形成“疏水性-親水性”出油：API或者化合物在其中一種溶劑中易溶，大量的API溶解在良溶劑1中形成“油相”；而在另一種溶劑中難溶，API溶解較少形成“水相”。如水-乙腈本身互溶，但具有強親水性基團的化合物在水-乙腈體系中出油。不管哪種情況的“穩定區”出油，本質只和物系性質相關，應對出油的策略是：1，最便捷的方式是更換溶劑體系；2，不更換溶劑體系的情況下，在出油區以外進行結晶工藝設計，具體來講，就是化合物-溶劑的配比在圖3a所示紅色箭頭所示區域外操作。

大部分情況下出油對結晶工藝的影響都是致命的，因為出油后向晶體轉換的過程，特別難控制，導致晶型、純度、晶習粒度等理化性質不合格，放大也存在巨大問題。出油后結晶過程可能出現以下幾種情況（定性分析）：

①油滴穩定存在，不會進一步轉變為晶體，油滴聚并成大油滴出現明顯分相界面，即無法得到固體。

②油相轉變為膠體或無定型，且大部分情況會出現嚴重的聚集，導致放料過濾困難、雜質超標等問題；

③油相（或油相先轉變為膠體）轉變為無定型，無定型緩慢轉化為晶體，因為轉變過程很慢，過程中可以監測到無定型。這個轉變過程可能會持續數天以至數月，嚴重延長了結晶工藝操作時間，增加生產成本；

④油相轉變成晶體的速度相對較快，監測不到無定型或介穩晶型，產品晶型不存在問題，但產品的理化性質如粒度、晶習等均是不可控的；

⑤油相轉變為介穩晶型，介穩晶型轉變為更穩定晶型，任何一個過程轉變速度慢的話，易獲得混晶；

雖然全文主要在介紹如何避開結晶過程中出油的情形。但“結晶出油”并不一定是“壞的事情”，通過出油控制化合物在油滴內析晶生長也是制備球晶的一種可行的方法（如圖4 示例）；另外控制結晶出油也是一種純化除雜的方式：特定雜質在“水相”中富集（API較少的液相里面），控制化合物在“油相”中析晶得到的產品則可有效去除特定雜質。

本文主要是對結晶出油及可能出現情況的梳理，拋磚引玉，愿與同行深入討論，針對具體的項目，開發出更適合工業放大生產的結晶工藝包。

參考文獻

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