藥品研發數據是藥品安全性、有效性及質量可控的重要證據，是藥品注冊核查的重要內容。目前，我國藥品研制環節對數據管理規則和要求的理解和落實還存在差距。本文從藥品注冊核查角度對數據管理要求進行研究，通過對國內外數據管理相關法規指南進行分析，建立了我國藥品生產質量管理規范及藥品記錄與數據管理要求等法規辦法中有關的條款與國際上通行的數據“ALCOA + ”原則的對應關系，提出了藥品注冊核查對數據與記錄的基本遵循原則，梳理了我國藥品研制及生產現場注冊核查常見數據可靠性缺陷情況，以期為行業藥品研發及注冊中數據管理提供參考，為藥品注冊核查工作提供借鑒.

藥品研發數據是藥品安全性、有效性及質量可控的重要證據，也是全球藥品監管機構關注的重點之一［1］。由于藥品研發工作存在探索性、試驗性、長周期、多方合作、質量管理程度循序漸進、缺少明確的數據管理要求與指南等特點，導致藥品研發數據與藥品生命周期的其他階段( 如生產、流通等環節) 相比存在其特殊性，主要包括: 數據量大、來源廣泛、類型多樣、跨越周期長、隨著研究的不斷深入對數據管理的要求程度不斷加強、注冊申報數據僅為部分典型數據或代表性數據等，導致對藥品研發數據的管理及核查難度較大。

我國2019年12月1日生效的《中華人民共和國藥品管理法》( 2019年修訂) 及《中華人民共和國疫苗管理法》中都明確規定，申請藥品注冊應當提供真實、充分、可靠的數據，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性。《藥品注冊管理辦法》對藥品注冊核查的定義中特別強調對藥品的數據可靠性的核查［2］。目前，由于藥品研發數據的固有特點、部分研發人員重視程度等因素，行業中藥品研制階段的數據管理與藥品生產相比仍有一定的差距，在數據可靠性方面暴露的一些問題已影響到藥品研究結論的可靠性［3］。從藥品注冊核查角度對藥品研制的數據管理進行分析研究，有助于加強藥品研制工作中的數據管理，促進新藥、好藥盡快上市。本文觀點僅是作者對相關問題的學術研究與思考，不代表任何單位對相關問題的理解與意見。 

一、藥品數據管理要求

藥品數據通常指在藥品的研發、生產、經營、使用活動中記錄和產生的、可完整重現和評估相應活動的所有原始記錄( 含真實副本) ，以及后續處理產生的信息［5］。全球主要的藥品監管機構、國際組織針對藥品數據管理已發布了一系列的指南辦法，我國藥品監督管理部門也多次對《藥品數據管理規范》公開征求意見，并已發布了《藥品記錄與數據管理要求( 試行) 》，主要指南及辦法發布情況見表 1。

整體上看，對藥品數據管理的要求貫穿整個藥品生命周期，包括研發、生產、流通與使用各個環節，其中特別強調數據的可靠性，即數據在其生命周期內完整、一致、準確的程度。這與我國藥品法律中對藥品申報資料的真實性及一致性、藥品的數據可靠性的要求相一致。

國外藥品數據管理相關指南要求藥品生命周期內各環節的數據均應符合“ALCOA + ”原則［4］，即可溯( attributable) 、清晰( legible) 、同步( contemporane- ous) 、原 始 ( original) 、準 確 ( accurate ) ，以 及 完 整( complete) 、一致( consistent) 、持久( enduring) 與可獲得( available) ，強調風險管理在整個數據生命周期( 數據從產生、記錄、處理、審核、分析、報告、轉 移、儲存、歸檔、恢復直至失效、銷毀的全過程) 中的應用［5］。PIC /S 組織出于其組織定位考慮，對藥品生產和流通環節的數據要求進行了匯總與詮釋，同時使用備忘錄的形式為藥品檢查/自檢中高效地開展藥品數據可靠性評估提供支持［6］。FDA 及 EMA通過問答的方式，將其關于生產環節藥品數據可靠性在 CGMP 中的考慮與要求進行了闡述［7 － 8］。英國MHＲA 頒布的指南基本內容與 PIC /S，WHO 關于數據可靠性的指南基本一致，目的是通過指導幫助指南使用者符合法規要求，并對英國現行有關法規要求進行澄清［9］。PDA 指南中總結了數據可靠性的風險及良好操作，并將數據可靠性問題頻發的實驗室數據管理進行了重點闡釋，其中認為數據可靠性對于支持臨床試驗、產品研發、生產、檢驗和符合向監管報告的要求是必須的［10］。

我國頒布 的《藥品記錄與數據管理要求 ( 試 行) 》適用范圍包括藥品的研制、生產、經營、使用活動，針對應當向藥品監督管理部門提供的記錄與數據，要求保證全過程信息真實、準確、完整和可追溯［11］。在 GMP 對藥品生產環節關于數據與記錄的要求外，對研制環節做出了明確規定，實質核心也是要求數據可溯、清晰、同步、原始、準確、完整、一致、持久和可獲得。

二、藥品注冊核查對記錄與數據的基本考慮

藥品注冊核查的主要內容是對申報資料的真實性、一致性及藥品上市商業化生產條件，藥品研制的合規性與數據可靠性開展核查。藥品注冊核查的核心就是對有關數據與記錄的核查。通過核查評估申報資料中有關數據與記錄的完整性、一致性和準確性，為藥品審評工作的開展提供支持，通過核查有效降低注冊申報資料的真實性、一致性及數據可靠性風險［12］。核查的重點內容是申報資料中關鍵數據與記錄的實際情況，包括對相關數據與記錄“ALCOA + ”原則符合程度的核查。本文對數據的定義中已經包含了記錄，后續描述中將統一使用“數 據”，數 據“ALCOA + ”原則與我國藥品 GMP 正文、GMP 計算機化系統附錄及《藥品記錄與數據管理要求( 試 行) 》有關條款規定的對應關系見表 2。

可以看到，在《藥品記錄與數據管理要求( 試 行) 》頒布生效后，更加強調藥品研制的數據遵循“ALCOA + ”原則的要求，特別是一些關鍵性、決策支持性數據，直接影響了核查的結論。

藥品注冊核查的核心思維是基于風險的證據鏈思維。隨著藥物研發階段的不斷推進，越到后期的數據越關鍵、要求也越嚴格。藥品研制前期在遵循《藥品記錄與數據管理要求( 試行) 》基礎上，隨著研制工作的推進，逐漸加大對 GMP 相關規定的參考力度，直至工藝驗證時，相關數據必須嚴格遵循 GMP要求。在核查中通過對藥物品種研制關鍵批次( 如 Ⅱ/Ⅲ期臨床批次、生物等效性試驗批、主要穩定性試驗批次、工藝驗證批次等) 的生產、檢驗及質量管理有關數據采用證據鏈的方式進行抽查，根據核查過程中發現的數據管控情況，結合藥品研發的科學規律進行評估判斷，評估的重點與依據就是“ALCOA + ”原則。

在注冊核查中對數據的一些基本考慮包括: 人員培訓方面，從事藥品研發、注冊、生產與質量管理的人員均應當接受過數據管理相關的培訓，理解數據可靠性的原則與要求，并清楚明白數據可靠性出現問題的后果。數據管理方面，應當考慮將數據管理要求與GCP，GMP，GLP 等不同的GXP規定整合入企業的質量管理體系中［13］，建立統一完善的質量管理體系［14］，強化藥品全生命周期的風險管理［15］，與當前藥品的全生命周期監管模式［16］相對應，確保數據持續符合“ALCOA + ”原則。核查關注申請人關于藥品研發、注冊申報與生產的數據管理程序與措施，并基于風險原則對關鍵數據進行檢查，基于隨機原則對整體數據進行抽查，評估申請人數據管理情況。紙質記錄管理方面，使用者應當建立對應的紙質記錄控制程序，對單頁空白記錄及預置頁碼的記錄本進行管理，包括發放、使用、修改、記錄、審核、回收與存檔。注意記錄長期保存與涂改的規范要求，同時記錄的設計應能有效避免篡改、插入、替換等行為發生的風險。采用計算機化系統產生的電子數據方面，應配備與所開展工作相適應的計算機化系統與軟件并進行驗證，包括訪問與權限控制、審計追蹤、電子簽名、數據采集與計算、數據審核與批準、數據的備份與恢復、數據保存與存檔等。此外，在藥品研發工作中通常涉及部分研究項目的外包與委托，需要關注外包與委托協議中關于數據可靠性的職責、數據可靠性與數據管理、委托方對受托方關于數據可靠性的審計情況、受托方再次分包第三方的限制性規定等。

藥品研發的數據可靠性直接關系到藥品研發的進程和質量［17］，必須從系統性角度進行有效控制，其中注意區分真實性與規范性問題，加強數據管理的規范性，杜絕真實性問題的發生［18］。

三、藥品注冊核查中常見數據管理問題分析

近幾年，在藥品藥學研制現場及生產現場核查中發現的問題分析發現數據管理的問題較為突出( 占比約5% ) 。按照數據“ALCOA + ”的原則對發現的問題進行分類分析，依次為: 完整、清晰、原始、一致、持久、同步、可溯、準確和可獲得，同時在紙質記錄管理和電子數據管理方面存在的問題也較為集中，    具體分布情況見圖 1。

數據完整方面的問題主要是記錄中未涵蓋所有的數據，集中體現在檢驗記錄、批生產記錄及輔助性記錄中未包括一些關鍵信息或操作過程，如設備編號、測試結果、環境條件、廢棄物數量、時間日期、樣品信息、投料數量、設置參數、產品批號、溶液配制、對照品稱量、試劑試液使用、取樣操作、恒重過程、計算公式與過程等。

數據清晰方面的問題主要是記錄與數據未能完整地重現數據產生的步驟和順序，涉及計算機化系統的審計追蹤、審計追蹤的審核、紙質記錄的修改、選擇性使用部分數據及刪除數據等情況。典型性問題包括: 多次檢測僅記錄部分數據、未規范進行超標結果調查的情況下申報資料中僅提交重新檢驗合格的結果、未記錄研究過程中的異常數據與處理過程、計算機化分析儀器不具備審計追蹤功能、生產及研制記錄修改不規范、手動積分及積分參數設置缺少有效管理、記錄控制方式存在修改的風險、審計追蹤數據審核規定與執行有效性不足。

數據原始性方面的問題主要是記錄與數據的收集、審核、轉換與保存中如何保證數據的原始狀態與可讀狀態方面。典型性問題包括: 記錄中未記錄原始數據僅記錄計算后或修約后的結果、未明確基準記錄、未能有效執行記錄與數據的審核/復核規定、現場不能提供動態格式的數據。

數據一致性方面的問題主要是數據和記錄對同一事項存在矛盾或差異，主要包括: 記錄信息與實際操作不一致、現場記錄與數據和申報資料中的數據不一致( 其中穩定性試驗數據較突出) 、申報資料部分數據前后不一致、生產工藝信息表部分內容與實際操作和記錄信息不一致、記錄內容矛盾、記錄時間邏輯混亂、現場實際情況與記錄不一致等。

數據持久性方面的問題主要是數據與記錄在規定的保留時間內未能提供，涉及數據的備份、歸檔與儲存，主要問題包括: 數據備份硬盤存放位置難以避免災害發生時的數據安全、部分數據未進行定期備份、備份數據未定期進行確認、未驗證備份數據恢復的準確性及完整性、熱敏紙打印記錄未采用持久性方式保存、缺少控制措施保證備份數據的安全性。

數據同步方面的問題，對于紙質記錄主要是未能直接、及時記錄在正式記錄上，對于電子數據主要是計算機化系統時間未鎖定，系統記錄時間不是數據實際產生時間，常見問題包括在便簽紙/稿紙上進行記錄、記錄不及時、計算機化系統時間/時區未鎖定、存在修改系統時間后檢測的行為等。數據可追溯方面的問題通常是通過記錄中的簽名不能追溯到數據的創建者及修改人員，常見問題包括同一人員具有多個不同權限的賬號、缺少有效的賬號密碼控制措施、共用同一賬號登錄、記錄簽字人員并非實際操作人員或僅是部分操作人員等。

數據準確方面的問題指數據或記錄不能正確、真實、有效、可靠地體現實際活動或結果，常見缺陷包括: 計算公式或計算方式錯誤、缺少有效調查的情況下使用復檢結果替代異常的初檢結果、色譜峰面積計算錯誤、數值計算錯誤等。

數據可獲得方面的問題主要是現場核查時未能提供索要的數據或記錄，包括儀器運行數據、溶液配制記錄、系統適用性記錄與數據、儀器使用記錄、批生產記錄、批檢驗記錄等。

紙質記錄管理方面常見的問題主要是研發實驗記錄管理的不規范問題，包括實驗室記錄本中打印數據粘貼要求、記錄頁碼與受控標識等。電子數據管理方面的問題主要涉及計算機化系統功能與數據管控方面，包括計算機化系統權限管理，數據文件刪除、剪貼、覆蓋控制，GXP 相關電腦未納入質量體系進行管控，Excel 計算表格控制等。

四、結語

藥品注冊申請人在藥品注冊核查中涉及的研發及生產數據的管理顯得極為重要。藥品注冊中的數據直接影響藥品的安全性、有效性和質量可控情況。2020年12月26日公布的《中華人民共和國刑法修正案( 十一) 》中將藥品申請注冊中提供虛假證明、數據、資料或樣品，編造生產、檢驗記錄足以嚴重危害人體健康及對人體健康造成嚴重危害或者有其他嚴重情節的分別處以3年以下有期徒刑或拘役及3年以上7年以下有期徒刑，并處罰金。申請人應當按照我國法律法規，參考國際上數據管理指南和國內藥品指導原則，結合本文關于數據的基本考慮及常見數據管理問題分析引以為鑒，在已有質量管理體系中建立有效的數據管理系統與措施，保證藥品全生命周期的數據符合“ALCOA + ”原則。