前言

一項對FDA執法報告（2012年至2019年）的分析顯示，微生物污染是目前美國FDA藥品召回的主要原因之一。由于非無菌藥品（Non-sterile drugs）微生物污染而導致的不良事件及藥品召回越來越多，故引起了國內外監管機構的關注，FDA及中國的藥品監管機構都在陸續出臺相關的技術指導原則，來規范和控制非無菌藥品的微生物污染問題，以更好保證產品質量和患者安全。

中美藥品監管機構對于NSDs提出的相關技術要求具體如下表所示：

我國近期也將針對非無菌藥品的微生物質量控制發布相關指導原則，已列入2022年的指導原則計劃中，期待更多細節的落地實施，我們一起拭目以待。

由于水分活度（Water activity，aw）是非無菌藥品微生物質量控制的一個重要參數，所以本文重點對水分活度aw進行分析探討，以期對大家有所幫助。

水分活度aw概念

水分活度（Water activity，aw）是非無菌藥品微生物質量控制的一種工具，目前，中國藥典中沒有關于水分活度aw的相關描述，美國藥典率先引入了水分活度的定義和相關描述。水分活度aw是在相同溫度下，產品中H2O的蒸汽壓（P）與純H2O的蒸汽壓（Po）之比。其數值等于封閉系統中產品產生的相對濕度（RH）的1/100。

aw和平衡相對濕度（ERH）之間的關系由以下方程式表示：

水分活度aw被定義為當前可用自由水的量，和水分含量沒有直接的對應關系，水分含量低的藥品其水分活度aw也可能比較高，水分活度aw值范圍在0（絕對干燥）和1（100%相對濕度）之間。

許多藥物產品在其基質中含有水，并且容易與周圍環境發生水交換。總含水量是一個重要的質量屬性，水分測定法中提供了幾種測定含水量的方法。一些水可能緊密結合，不能參與化學、生物化學或物理化學反應（例如，作為水合物），而一些水可能更自由地參與水解等反應，或可能提供支持微生物生長的環境。確定可用水（活性水）占總水量的比例很重要，水分活度aw提供了這一信息。如果想要具體了解水分活度aw如何測定，可以仔細閱讀USP<922>，其中有比較詳細的介紹。

水分活度aw在非無菌藥品微生物質量控制中的重要性

傳統上，低水分活度aw用于控制食品的微生物變質，例如干果、糖漿、腌肉和蔬菜等，低水分活度aw使這些材料能夠實現自我保存。水分活度aw除了在食品領域應用外，同時也可以在藥品領域中應用。較低的水分活度aw將大大有助于防止非無菌藥品中的微生物增殖，非無菌藥品的處方、生產步驟和測試應反映這一參數。

用于控制微生物導致的變質，水分活度aw是比水分含量更重要的一個參數，它是產品中微生物可利用水的量度，是影響微生物生長的關鍵因素之一。在微生物學中細菌、酵母菌和霉菌的新陳代謝、繁殖、孢子萌發和生存需要可利用水，水分活度aw是反映存在于產品中微生物新陳代謝的可利用水（非結合水或自由水）的量度。因此水分活度aw是預測產品中潛在微生物生長繁殖的有力工具。水分活度aw可反映產品中潛在微生物的生長繁殖。各類微生物生長都需要一定的水分活度aw，換句話說，只有水分活度aw大于某一臨界值時，特定的微生物才能生長，水是微生物繁殖的必需條件。下表給出了代表性微生物生長所需要的最低水分活度aw：

代表性微生物生長所需要的最低水分活度aw（信息來自于USP<1112>）

在嚴格遵循GMP，確保藥品微生物負荷最低的情況下，通過測量和控制藥品的水分活度aw，可以減少或消除微生物增殖風險。在穩定儲存條件下水分活度aw是藥品的固有屬性，在科學的微生物風險評估的基礎上，可根據水分活度aw制定有針對性的個性化微生物控制方案，確定藥品是執行批批檢還是可以執行跳檢或周期性檢查，亦或是確定藥品是執行全面的微生物限度檢查還是可以選擇部分項目進行檢查，這種微生物控制理念為非無菌藥品微生物質量控制提供了新的思路和方向。下表給出了基于水分活度aw的代表性藥品和非處方藥（OTC）建議的微生物限度控制策略：

基于水分活度aw的代表性藥品和非處方藥（OTC）建議的微生物限度控制策略（信息來自于USP<1112>）

注（note）：TAMC= 需氧菌總數；TCYMC= 霉菌和酵母菌總數。表中列出的不同劑型產品的水分活度aw是代表性的，生產商在開發藥品的微生物限度檢查策略之前仍需要檢測所制備產品的水分活度aw

非無菌藥品水分活度aw的測定有助于做出與以下相關的決定：

·優化產品處方以提高防腐劑系統的抗菌效果；

·減少易受化學水解影響的產品處方中活性藥物成分的降解；

·降低產品（尤其是液體、軟膏、乳液和乳膏）對微生物污染的敏感性；

·使用藥典通則中規定的方法（即藥典通則方法微生物限度檢查及特定微生物檢查）在產品放行和穩定性測試中，水分活度aw提供一種工具用于降低微生物限度檢測頻率以及篩選有害微生物的理論依據。

小結

微生物生長有最低水分活度aw要求，低于此要求的微生物將不能生長。因此，水分活度aw控制作為微生物風險控制的關鍵環節，也是影響藥品穩定性的關鍵參數。但是水分活度aw并不是非無菌藥品微生物質量控制的唯一指標，還應考慮其他與處方工藝相關因素，比如：1）處方中是否添加防腐劑或表面活性劑；2）藥品的適應癥群體、給藥途徑及使用環境；3）產品是單劑量包裝還是多劑量包裝；4）生產工藝是否存在增加微生物負荷的風險、生產中是否使用到過濾、高溫等減少微生物負荷的操作工序；5）水和水系統、設備和人員及生產環境是否符合GMP要求等等，以上均是影響非無菌藥品微生物質量控制的相關因素，在制定微生物控制策略時均應考慮。

但是水分活度aw對非無菌藥品微生物質量控制的重要性是不言而喻的，美國藥典及FDA新發布的指南《Microbiological Quality Considerations inNon-sterile Drug Manufacturing》均描述了水分活度aw對非無菌藥品微生物質量控制的重要意義。所以，水分活度aw在非無菌藥品中的應用可逐步推進生產企業對藥品微生物控制水平的提升，以及解決由大量的無價值檢驗造成的資源浪費，有助于提高生產效率，降低風險，節省成本。然而，我國制藥領域尚未建立水分活度aw測定的方法，利用水分活度aw控制非無菌藥品微生物質量的應用目前仍為空白。因此，亟待制定水分活度aw在非無菌藥品微生物質量控制中的應用指南，建議在2025年版《中華人民共和國藥典》中能夠增訂水分活度aw在非無菌制劑微生物控制中的相關內容，這必將進一步完善我國藥品微生物控制體系，推動我國非無菌藥品微生物質量控制的發展邁上新臺階。