溶出度是指在規定的條件下，活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速度與程度。溶出曲線是制劑在不同時間點獲得的溶出度繪制的溶出度- 時間曲線。溶出曲線反映了制劑的溶解和溶出過程。眾所周知，藥物溶出（釋放）才能被吸收利用發揮有效性；控制藥物的溶出量與溶出均一性可保證藥品的質量可控性；在藥品有效期內確保藥物的溶出與均一性符合要求是保證藥品質量穩定性的一個重要手段；對于治療窗窄的藥物，控制藥物的溶出速率，避免突釋，才能保證這類藥物的安全性。

因此，溶出曲線在控制藥品的有效性、質量可控性、穩定性、安全性方面發揮重要作用。溶出曲線作為口服固體制劑質量評價的一個重要指標，已越來越多地應用于藥品的研發、生產質量控制與上市產品監管等方面。在生產研發方面，溶出曲線用于篩選制劑的處方與工藝，驗證處方與工藝變更、原輔料來源變更、生產場所設備變更、生產規模變更、復生產，驗證產品批內、批間均一性，建立產品放行標準。在上市后產品質量控制中，溶出曲線在控制產品批內、批間的均一性，質量放行標準等方面，發揮重要作用。但溶出曲線并不能解決所有的問題。

溶出曲線和生物等效性研究的優缺點

由于體內生理環境復雜，影響藥物吸收的因素較多，人體生物等效性（BE）研究一直以來都是評價仿制藥質量和療效的金標準。同樣地，BE 研究也存在局限性。BE 研究費用貴、耗時久，部分藥物可能會對受試者產生不必要的傷害，不便作為藥品研發和生產控制甚至上市后監管質量控制的手段。如果能使用合適的溶出曲線預測體內BE 研究，將大大節省藥物開發費用，提高質量控制和監管效率，便于仿制藥開發、一致性評價以及日常監管。

體外溶出曲線與體內藥物行為之間的相關性一直存在爭議。事實上，《中國藥典》對藥品溶出度要求往往較為寬松，無法反映制劑的體內行為。因此，溶出曲線在監管方面的應用仍受到限制，多數情況下很難作為替代BE 研究的有效監管手段。隨著國際上體內外相關性（IVIVC、IVIVR）、基于生理機制的吸收模型（PBPK）、基于生物藥劑學分類系統（BCS）的生物豁免等理論的發展與應用，溶出曲線在藥物的研發、生產、監管的作用，越來越受到業界關注。

體外溶出曲線相比體內研究，存在如下優點：不受體內生理因素干擾，有時候能更靈敏地反映制劑的特點，且方法簡單快捷，耗費低廉。由于體內生物等效性允許制劑間有20% 的差異，有時候體外溶出曲線的差異可能并不具有臨床意義，存在過度區分的情況。因此，在沒有充分數據支持的情況下，不能因為某一溶出曲線不同，而預測體內行為存在差異。同時， 溶出曲線與藥物溶解度直接相關，溶解性具有pH 依賴的藥物，溶出度與介質的pH 相關，而藥物的體內行為受多種因素影響，并不與藥物溶解度直接相關。因此，藥物溶解性特別好或特別差的溶出介質，可能都不與體內行為相關。

溶出曲線和生物等效性研究的相關性

一般認為，大多數藥物吸收主要發生在小腸，如果藥物到達小腸前，已經能夠從制劑中完全崩解溶出，假設輔料對藥物吸收無影響，那么影響藥物吸收的因素僅取決于藥物固有的屬性，與制劑無關。一般地，空腹狀態下，藥物從胃中排空的速率在30 min 左右，在此期間，活性藥物溶出完全的制劑，其在小腸內的吸收速度和程度只與藥物的固有因素有關，有時候處方中輔料可能也會影響藥物的吸收。溶出較慢的藥物，體內吸收受制劑的體內崩解/溶出、輔料種類、原料藥的溶解性和腸滲透性以及體內生理條件等多種因素影響。溶解性和腸滲透性是影響藥物體內吸收的兩個關鍵屬性，按照溶解性和滲透性可將藥物分成高溶高滲（BCS1類）、低溶高滲（BCS2 類）、高溶低滲（BCS3 類）和低溶低滲（BCS4 類）。本文按照藥物的生物藥劑學特性，主要介紹普通固體制劑的溶出曲線與體內生物等效性的關系。

對于BCS1 類藥物，由于藥物具有高溶解性和高滲透性的特性，不考慮制劑因素，藥物能夠在體內溶解和吸收完全。如果藥物能從制劑中快速溶出，在胃排空前（30 min）溶出絕大部分藥物（85% 以上），只要處方中不含明顯影響吸收的輔料，藥物的吸收基本是完全的，那么基本可以預測受試制劑和參比制劑的體內吸收速度和程度不會存在較大差異。當藥物在體外不能滿足快速溶出時，即意味著胃排空時，藥物并不能完全從制劑中溶出，那么藥物在小腸中的吸收同時受制劑溶出度、輔料、胃排空速率等多因素的影響，體內生理條件與體外溶出介質并不完全相同，因此從體外溶出預測體內行為的難度增加。對于BCS3 類藥物，藥物具有高溶解性和低滲透性的特性，藥物在體內能完全溶解，但由于滲透性低，吸收速度和程度受其他因素影響較大，如果制劑能夠快速溶出絕大部分（15 min 溶出85% 以上），且輔料完全相同，藥物的吸收只與藥物自身特性和人體生理特征相關，那么基本可以預測受試制劑和參比制劑的體內吸收速度和程度相當。當制劑間輔料不同時，由于藥物低滲透性的特點，藥物吸收受輔料的影響較大，難以預測不同種類和數量的輔料對藥物吸收的影響。同樣類似于BCS1 類藥物， 當藥物在體外不能滿足極快速從制劑中溶出時，即意味著胃排空時，藥物并不能完全從制劑中溶出，那么藥物在小腸中的吸收同時受制劑溶出度、輔料、胃排空速率等多因素的影響，特別是BCS3類藥物滲透性低，更容易受其他因素影響，體外溶出條件與體內差異較大，很難從體外溶出預測體內行為。

對于溶解性較差的BCS2 類藥物，藥物滲透性好，受輔料因素影響較小。藥物溶解性和制劑的溶出是藥物吸收的關鍵。對于同一活性成分的不同制劑，藥物溶解性也可能由于原料藥的粒徑等理化參數不同而差異較大。同時，由于處方工藝的差異，藥物溶出也存在較大差異。藥物從制劑中溶出溶解的速度和程度是制劑吸收的關鍵限速步驟。因此，藥物的溶出度是保證藥物體內吸收的關鍵。理論上，藥物的溶出曲線在一定程度上與體內行為相關。但并不是所有的藥物溶出都具有區分力，只有具有區分力的溶出曲線才對體內BE 具有指導意義。例如格列美脲，在pH1.2緩沖液溶解度極小，1.5 h 后溶出度仍低于10%，在胃內的溶出幾乎可以忽略不計， 因此該條件下的溶出曲線不具有指導意義。在高pH 條件下或加入大量表面活性劑的情況下， 各制劑15 min 內格列美脲的溶出度都能達到85%，也很難區分制劑間的差異，且這些條件與體內生理條件完全不同，不具有預測藥物體內行為的參考價值，也難得出體內外是否相關的結論。具有體內外相關性的溶出條件必須經過體內外相關性驗證。1997 年FDA 曾發布過體內外相關性指導原則[3]。對于最簡單的A 類相關，要求在同一研究中檢測不同溶出速率制劑的體內藥代參數，通過數學模型建立體外數據與體內數據的相關性，只有相關性經過驗證之后，該體外溶出條件才能夠很好地預測體內行為，從而免于進行人體研究。未經過體內外相關性驗證的體外溶出條件，溶出曲線并不能保證100% 預測體內行為。

對于溶解性和滲透性都差的BCS4 類藥物，溶解性、滲透性、溶出曲線、處方因素都會影響藥物吸收，建立體內外相關性更加困難。溶出曲線預測體內行為的難度更大。

對于緩控釋制劑，由于處方中存在控制藥物釋放的輔料，藥物的體內行為與溶出曲線更具有相關性，在建立良好的體內外相關性條件下，體外溶出曲線也能夠預測體內行為。

結語

因此，對于溶出曲線的作用，既不能過分夸大，也應適當承認其價值。一方面， 體外溶出介質與體內生理環境千差萬別，未經過體內外相關性驗證的體外溶出曲線來預測體內BE 僅具有參考價值。由于建立體內外相關性需要開展多個處方制劑的體內藥物代謝動力學（PK）研究，采用數學模型與體外溶出曲線建立相關性，花費大，難度高，對于仿制藥質量和療效一致性評價的一般藥物來說，根據溶出曲線開展BE 研究更經濟實惠。但在沒有建立藥物的體內外相關性的情況下， 溶出曲線僅能作為BE 研究的先遣兵，用于調整處方工藝和增加BE 成功的信心，并不能完全替代BE 研究。如果條件允許，由政府或行業聯合會組織建立某些品種的體內外相關性（IVIVC 或IVIVR），公布具有體內外相關性的溶出條件， 由企業參照溶出條件優化處方工藝， 從而達到既保證產品質量， 又能節約成本，優化資源配置的目的。另一方面，如果僅看重BE 研究結果，而忽略溶出曲線研究的重要性， 不僅會使研發過程道路曲折，產生不必要的花費，還有可能獲得一過性假陽性的結果， 無法達到藥品全生命周期監管的目的。如何將體外溶出曲線和體內BE評價有效結合起來，是整個藥品研發行業共同需要探討的話題。