摘要：藥品上市后變更管理是藥品生命周期管理的重要組成部分，高效的藥品變更監(jiān)管不僅對保證藥品質(zhì)量及安全可及具有重要意義，而且能夠有效節(jié)約監(jiān)管機構(gòu)和企業(yè)的資源。2019年，藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮（ICH Q12）進入第四階段，其中提出了一系列變更管理的建議及工具，期望藥品上市后變更管理更有效率、更適宜、更有預(yù)見性。本文對ICH Q12提出的變更分類、既定條件、批準(zhǔn)后變更管理方案等主要變更管理工具進行介紹，分析了藥品質(zhì)量管理體系及知識管理對變更管理的作用，期望對藥品上市后變更的研究及管理有所啟示。

2 0 1 9 年1 1 月在新加坡召開的國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）會議中，藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮（Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management，ICH Q12）及其附件[1-2]在指導(dǎo)原則協(xié)調(diào)過程的第四階段獲得監(jiān)管成員采納。

ICH Q12聚焦于藥品生命周期的商業(yè)生產(chǎn)階段，針對藥品上市后變更提出了變更分類管理、既定條件（Established Conditions，ECs）、批準(zhǔn)后變更管理方案（Post-approval Change Management P r o t o c o l ， P A C M P）、產(chǎn)品生命周期管理文件（Product Lifecycle Management，PLCM）等多個管理工具，鼓勵基于變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行差別管理，是基于風(fēng)險的藥物開發(fā)與監(jiān)管理念在產(chǎn)品上市后階段的延續(xù)[3]。

藥品獲批進入商業(yè)生產(chǎn)階段后，隨著技術(shù)進步、新設(shè)備的出現(xiàn)、對產(chǎn)品認(rèn)識的加深和生產(chǎn)環(huán)境的更新等眾多因素的變化，上市后藥品在生產(chǎn)和控制條件等方面出現(xiàn)變更是十分正常的[4]。藥品的特殊屬性使得對藥品變更的管理相對審慎，需要開展的評估研究工作較多，同時某些時候因為監(jiān)管機構(gòu)與企業(yè)間就變更要求理解存在差異，使得變更過程變得更為復(fù)雜[5]。藥品上市后變更的復(fù)雜性使得分企業(yè)產(chǎn)生了不敢變、 不想變的顧慮，影響了創(chuàng)新的積極性，阻礙新技術(shù)在制藥行業(yè)的應(yīng)用，拖慢生產(chǎn)效率、甚至可能對藥物的可及性產(chǎn)生影響。

ICH期望在藥品上市許可持有人已建立起完整的藥品質(zhì)量管理體系，并在產(chǎn)品上市后獲得較多產(chǎn)品知識的情況下，通過Q12提出的變更分類、既定條件、批準(zhǔn)后變更管理方案、產(chǎn)品生命周期管理文件等工具，實現(xiàn)更有效率、更適宜、更有預(yù)見性的變更管理及信息溝通，從而達成提升變更管理效率和創(chuàng)新發(fā)展的目標(biāo)[6-7]。本文通過介紹ICH Q12中提出的主要變更管理工具，分析藥品質(zhì)量管理體系和知識管理對變更管理的影響，探討ICH Q12對我國藥品上市后變更管理的啟示。

1 變更分類

基于風(fēng)險對藥品上市后變更進行分類，針對不同類別的變更采取不同的監(jiān)管及溝通要求，這是目前多數(shù)藥品監(jiān)管機構(gòu)普遍采用的變更監(jiān)管基本措施[8-13]，也是有效利用監(jiān)管及企業(yè)資源的必然選擇。根據(jù)變更對藥品安全、有效和質(zhì)量可控性潛在影響的程度，通常將變更的風(fēng)險等級分為高風(fēng)險、中風(fēng)險、低風(fēng)險，并對應(yīng)采取不同類型的變更管理。美國和中國對藥品上市后變更的分類及變更管理類別對比情況見表1。

ICH Q12推薦基于風(fēng)險對變更進行分類管理，介紹了根據(jù)不同風(fēng)險級別設(shè)置的3種變更報告類別，包括事先批準(zhǔn)、通知及在質(zhì)量管理體系中管理和記錄。對于高風(fēng)險的變更，企業(yè)需要向監(jiān)管機構(gòu)提出申請，經(jīng)過監(jiān)管機構(gòu)審評和批準(zhǔn)后才可實施對于中等風(fēng)險的變更一般情況下不需要事先批準(zhǔn)，僅需按照當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機構(gòu)的要求將變更正式通知監(jiān)管部門。而對于低風(fēng)險的變更只需要在質(zhì)量管理體系中管理和記錄，不需要向監(jiān)管機構(gòu)報告。

ICH Q12明確了變更分類管理的思路，鼓勵監(jiān)管機構(gòu)針對不同風(fēng)險等級的變更采取不同的監(jiān)管措施。基于對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響的可能程度，對商業(yè)生產(chǎn)階段出現(xiàn)的變更進行分類，以便于根據(jù)在風(fēng)險等級確定與監(jiān)管機構(gòu)溝通的類別、研究資料的要求以及審評時間，同時依據(jù)風(fēng)險確定是否需要開展檢查。

2 既定條件

變更分類管理可保證關(guān)鍵變更得到充分研究評估，同時避免在非關(guān)鍵變更中過多耗費企業(yè)及監(jiān)管資源。為真正發(fā)揮變更分類管理的優(yōu)勢，如何準(zhǔn)確評估變更的風(fēng)險，并確定適當(dāng)?shù)臏贤ㄒ箫@得尤為關(guān)鍵。同時風(fēng)險評價結(jié)論以及應(yīng)當(dāng)采取的報告類別也是企業(yè)與監(jiān)管機構(gòu)間經(jīng)常出現(xiàn)分歧的方面[17]。

ICH Q12提出了既定條件的概念，從一定程度上提供了一種確定變更影響的思路。既定條件的定義為“生產(chǎn)和控制的既定條件”，是藥品上市申請中確保產(chǎn)品質(zhì)量的必要要素。ICH Q12建議基于對產(chǎn)品和工藝的理解，結(jié)合生產(chǎn)過程的控制策略，對生產(chǎn)、質(zhì)量控制等過程中的要素進行分析，將影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵要素以及因?qū)Ξa(chǎn)品認(rèn)識尚不充分無法確定對產(chǎn)品質(zhì)量影響程度的要素確定為既定條件。同時將確定的既定條件及其確定依據(jù)提交監(jiān)管機構(gòu)，并就這些要素變更時的報告類別達成一致，使得相應(yīng)變更溝通更具預(yù)見性。

被確定為既定條件的要素可能是輸入值（如工藝參數(shù)、物料屬性等），也可能是輸出值（如過程控制要求等）。因?qū)Ξa(chǎn)品知識的掌握存在差異，或采用的生產(chǎn)控制方式不同，被確認(rèn)為既定條件的要素在范圍和形式上可能存在較大差異，并可能隨著商業(yè)生產(chǎn)階段的推進不斷調(diào)整，例如：（1）當(dāng)在產(chǎn)品開發(fā)過程中通過充分試驗證明某些參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量影響不關(guān)鍵時，這些參數(shù)可以不作為既定條件，沒有研究數(shù)據(jù)支持的參數(shù)則不能被排除在既定條之外；（2）對于采用在線監(jiān)測或反饋控制技術(shù)的產(chǎn)品，既定條件可能更多的集中于輸出值方面，而非傳統(tǒng)生產(chǎn)下更多地將既定條件集中于輸入值方面。

既定條件的應(yīng)用是實現(xiàn)基于風(fēng)險的藥品上市后變更管理，切實提高變更管理的準(zhǔn)確性和效率的重要措施。通過要素分析建立起適宜的既定條件后，一方面對于既定條件的變更，需要進行充分的研究，同時必須向監(jiān)管機構(gòu)報告，并在實施前獲得批準(zhǔn)，保證了高風(fēng)險變更得到有效管理；而另一方面，對于通過研究開發(fā)、知識積累、商業(yè)生產(chǎn)排除既定條件的參數(shù)，意味著這些參數(shù)的變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，變更時不需再進行研究，避免了在低風(fēng)險的變更上消耗過多的資源。所以當(dāng)企業(yè)通過研究開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)獲得較豐富的產(chǎn)品知識后，變更評估和管理將可能變得更準(zhǔn)確、更有效率。

3 批準(zhǔn)后變更管理方案

批準(zhǔn)后變更管理方案是指在變更發(fā)生前，藥品上市許可持有人與監(jiān)管機構(gòu)間就相關(guān)變更的研究內(nèi)容、報告類別等達成一致的文件。某些變更在藥品商業(yè)生產(chǎn)階段具有較高的發(fā)生幾率、相應(yīng)的情況具有較高的可預(yù)見性，例如產(chǎn)品生產(chǎn)場地變更、原料藥生產(chǎn)廠家變更、生產(chǎn)批量變更等。針對這類變更，ICH Q12提出可以通過預(yù)先制定批準(zhǔn)后變更理方案，將傳統(tǒng)的變更流程分割為兩個步驟：先提交書面變更方案，說明變更理由、風(fēng)險控制措施，確定變更發(fā)生時擬開展的研究工作及相關(guān)工的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并與監(jiān)管機構(gòu)達成共識；其后當(dāng)變更發(fā)生時按照既定變更方案實施，當(dāng)申請人按照既定方案進行研究所獲得的結(jié)果滿足擬定可接受標(biāo)準(zhǔn)時，可以按照批準(zhǔn)后變更管理方案中確定的較低的報告類別執(zhí)行。

ICH Q12對批準(zhǔn)后變更管理方案的應(yīng)用場景給出了較大的靈活性，批準(zhǔn)后變更管理方案既可針對單個產(chǎn)品的某一變更制定，也可以制定同時適用于多個產(chǎn)品多個變更的批準(zhǔn)后變更管理方案；既可以是針對前期確定的既定條件的變更，也可以應(yīng)用于前期沒有確定既定條件的情況。但批準(zhǔn)后變更管理方案不適用于需要通過臨床或生物等效性研究數(shù)據(jù)支持的變更，同時采用批準(zhǔn)后變更管理方案的企業(yè)必須具備完善的藥品質(zhì)量管理體系，確保既定的工作按照方案有效開展。

批準(zhǔn)后變更管理方案的應(yīng)用將大大提高藥品上市后變更管理的可預(yù)測性，由于上市許可持有人與監(jiān)管機構(gòu)在變更實施前已就變更的研究內(nèi)容、報告類別、控制措施等達成共識，所以當(dāng)變更真正出現(xiàn)時，各相關(guān)方都可以合理預(yù)測需要開展的工作。

4 藥品生命周期管理文件

藥品生命周期管理文件是ICH Q12給出的承載既定條件及其變更類別、批準(zhǔn)后變更管理方案等信息的載體，其建議通過簡單明了的形式將上述關(guān)鍵變更管理信息進行清晰的呈現(xiàn)，同時標(biāo)注相應(yīng)支持?jǐn)?shù)據(jù)的索引位置。最初的藥品生命周期管理文件可以在藥品上市申請中提交，在后續(xù)的變更申請過程中可以對藥品生命周期管理文件進行持續(xù)更新。

藥品生命周期管理文件的應(yīng)用會同時給監(jiān)管機構(gòu)及藥品上市許可持有人帶來幫助。在品種上市申請審評和變更審評過程中，藥品生命周期管理文件可幫助審評人員清晰了解企業(yè)擬確認(rèn)的既定條件、批準(zhǔn)后變更管理方案等，同時文件中支持?jǐn)?shù)據(jù)的索引信息將方便審評人員獲取完整的信息，進行全面的評價。在品種申請獲得批準(zhǔn)后，藥品生命期管理文件成為了監(jiān)管機構(gòu)和藥品上市許可持有雙方所達成共識的載體，它明確了雙方共同認(rèn)可的既定條件，同時對變更的報告類別、可以適用的批準(zhǔn)后變更管理方案，以及申請人承諾在獲批后開展的研究工作進行了界定，使得上市后變更管理工作變得更具有可預(yù)見性。

5 支持變更評價的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

變更后穩(wěn)定性研究與藥品上市申請中的穩(wěn)定性研究不同，其目的是確認(rèn)前期確定的藥品儲存條件及有效期是否仍然適用。隨著上市后產(chǎn)品的生產(chǎn)、銷售和使用，上市許可持有人對產(chǎn)品的理解及知識得到進一步豐富，因此ICH Q12中給出了較寬松的穩(wěn)定性研究要求。

針對因藥品上市后變更觸發(fā)的穩(wěn)定性研究，ICH Q12建議可以分析探索變更與產(chǎn)品質(zhì)量屬性間的關(guān)系，聚焦于相應(yīng)變更可能影響的質(zhì)量屬性進行有針對性的穩(wěn)定性研究。可以更多借助影響因素試驗及加速試驗的數(shù)據(jù)作為支撐，同時也可以利用前期已有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，或者通過設(shè)計數(shù)據(jù)模型對產(chǎn)品降解情況進行預(yù)測。在企業(yè)與監(jiān)管機構(gòu)前期對穩(wěn)定性研究工作已進行過充分溝通的情況下，當(dāng)企業(yè)承諾按照穩(wěn)定性研究計劃開展工作，同時承諾開展長期穩(wěn)定性研究時，相應(yīng)變更可以在企業(yè)完成相關(guān)穩(wěn)定性研究前獲得批準(zhǔn)。

6 藥品質(zhì)量管理體系及知識管理

上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立涵蓋整個產(chǎn)品生命周期的藥品質(zhì)量管理體系，完善的藥品質(zhì)量管理體系是應(yīng)用前述既定條件和批準(zhǔn)后變更管理方案等變更管理工具的基礎(chǔ)。當(dāng)企業(yè)已建立起有效的藥品質(zhì)量管理體系，包括制定有適當(dāng)?shù)淖兏芾沓绦虿⒛軌蛴行?zhí)行，表明企業(yè)能夠在沒有監(jiān)管介入的情況下按法規(guī)及規(guī)范要求完成相關(guān)工作，可以確保經(jīng)溝通確定的批準(zhǔn)后變更管理方案按計劃實施。而當(dāng)監(jiān)管機構(gòu)對企業(yè)的質(zhì)量管理體系沒有充分的信心時，將影響變更管理工具的應(yīng)用。

在上市許可持有人制度下，一個產(chǎn)品從生產(chǎn)、經(jīng)營到使用的過程中可能涉及多個相關(guān)方，這種情況下，在不同主體間及時準(zhǔn)確地傳遞產(chǎn)品相關(guān)信息變得尤為重要，良好的藥品質(zhì)量管理體系可以從系統(tǒng)上保證產(chǎn)品變更相關(guān)信息傳遞的有效性。相應(yīng)的，如果任一相關(guān)方的藥品質(zhì)量管理體系存在嚴(yán)重問題，都將影響Q12指導(dǎo)原則中工具的使用。

產(chǎn)品及工藝知識既是變更的驅(qū)動因素，也是準(zhǔn)確評估變更風(fēng)險、有效管理變更過程的基礎(chǔ)[18]。一方面產(chǎn)品開發(fā)、工藝和產(chǎn)品性能監(jiān)測、管理審查、糾正與預(yù)防措施等知識管理過程提出了改善產(chǎn)品質(zhì)量、工藝的需求，由此產(chǎn)生了變更的動力。另一方面既定條件的識別、風(fēng)險評價、變更報告類別的確定、上市后變更中穩(wěn)定性研究的設(shè)計都有賴于前期積累的知識。企業(yè)對產(chǎn)品知識的積累是有效管理變更和確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定的根本。

7 對我國藥品上市后變更管理的啟示

ICH Q12中提出了基于風(fēng)險進行變更分類及管理的理念，給出了既定條件、批準(zhǔn)后變更管理方案等管理工具，期望提高變更管理效率、促進創(chuàng)新，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到ICH Q12給出的原則和工具實質(zhì)上并不是建議放松對變更帶來風(fēng)險的管理，也并沒有降低對變更需開展研究工作的要求，而是建議通過藥品生命周期內(nèi)所獲取知識的綜合利用、不同監(jiān)管方式獲得信息的整合、變更研究工作的拆解，以及變更過程中的有效溝通等實現(xiàn)變更管理的效率提升。本文將ICH Q12對我國藥品上市后變更監(jiān)管及企業(yè)變更管理的啟示概括為以下方面。

7.1 對于上市后變更監(jiān)管的啟示

7.1.1 更有效的整合和共享監(jiān)管中獲得的信息

我國頒布的藥品管理法、藥品注冊管理辦法、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法、藥品上市后變更管理辦法等法律法規(guī)，對變更的分類及管理做出了明確要求，具備了較完善的藥品上市后變更監(jiān)管體系。但在上市后變更監(jiān)管過程中，對不同監(jiān)管方式所獲得信息的整合和共享顯得不足，如能將藥品注冊申報審評中獲得的對藥品的認(rèn)知傳遞到變更評價部門，同時將監(jiān)管檢查中對企業(yè)質(zhì)量管理體系運行狀況的評價信息傳遞到變更評價部門，對監(jiān)管部門在變更管理中做出準(zhǔn)確的風(fēng)險評價、采取適當(dāng)?shù)墓芾泶胧砗艽髱椭Ａ硗猓缒軐⑸暾垺浒浮蟾娴淖兏畔⒐蚕斫o監(jiān)管檢查實施人員，同樣對促進企業(yè)落實變更管理要求，切實控制變更風(fēng)險具有重要作用。

7.1.2 鼓勵申請人開展設(shè)計空間的研究

ICH Q12是質(zhì)量源于設(shè)計和基于風(fēng)險進行管理的理念在藥品上市后階段的應(yīng)用，變更風(fēng)險的有效控制有賴于企業(yè)對產(chǎn)品及工藝的全面研究。如果申請人在產(chǎn)品上市前研究中對相關(guān)關(guān)鍵參數(shù)進行了有效的設(shè)計空間研究，一方面可以減少藥品在上市后發(fā)生變更的頻次，另一方面也可以使對變更的評價獲得更多的數(shù)據(jù)支持。所以應(yīng)當(dāng)鼓勵申請人在上市前研究中更多地應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計理念，開展更多關(guān)于設(shè)計空間的研究工作，相應(yīng)的在上市后變更管理中考量申請人前期研究的成果，給予前期研究較充分的企業(yè)在變更管理中更多的自由度。

7.1.3 建立完善上市后變更申報前的溝通機制

2021年國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品上市后變更管理辦法（試行）中，對于持有人在研究、評估后無法確定變更管理類別的情況，提供了與省級藥品監(jiān)管部門進行溝通的途徑，具體溝通程序由各省級藥品監(jiān)管部門自行制定。隨著各省級藥品監(jiān)管部門變更申報前溝通交流機制的建立并不斷完善，可以有效減少監(jiān)管機構(gòu)與上市許可持有人對變更認(rèn)識的分歧，避免因?qū)σ罄斫獠灰恢露绊懽兏ぷ鞯男省?/span>

7.2 對于藥品上市許可持有人變更研究及管理的啟示

7.2.1 將變更研究工作貫穿于藥品全生命周期

藥品上市許可持有人作為藥品質(zhì)量的責(zé)任人，應(yīng)當(dāng)認(rèn)清藥品生命周期管理的實質(zhì)，明白變更管理不是孤立的事件，應(yīng)當(dāng)綜合利用藥品生命周期各不同階段獲得的知識支持變更管理工作。例如，對于可預(yù)見的變更事項，可以將研究工作合理分配到藥品上市前注冊研究及日常工藝分析研究中，同時認(rèn)真履行對生產(chǎn)過程中異常事件的調(diào)查評估，將所獲得的知識綜合利用以支撐更準(zhǔn)確且更有效率的變更管理，而不是等到變更迫在眉睫時才開始著手相關(guān)工作。

7.2.2 完善的質(zhì)量管理體系將提升上市后變更管理的質(zhì)量和效率

藥品上市許可持有人及相關(guān)方完善的藥品質(zhì)量管理體系是控制變更風(fēng)險、提升變更管理效率的基礎(chǔ)。良好的質(zhì)量管理不僅從體系上保證了對變更的準(zhǔn)確評價、充分研究及有效控制，而且ICH Q12中的變更管理工具如果能夠逐步落實，良好的質(zhì)量管理體系同樣將對提升變更管理的效率產(chǎn)生重要作用，將給企業(yè)帶來實際可見的管理效益。

8 結(jié)語

藥品生命周期包括一個產(chǎn)品從研發(fā)、上市直至退市的整個過程，經(jīng)過系統(tǒng)開發(fā)設(shè)計并獲批上市的產(chǎn)品，在商業(yè)化生產(chǎn)階段需要有效的變更管理才能既確保藥品質(zhì)量持續(xù)符合要求，又促進產(chǎn)品及工藝不斷優(yōu)化。

為了使藥品上市后變更管理工作更加高效、更具預(yù)見性，ICH Q12給出了變更分類管理、既定條件、批準(zhǔn)后變更管理方案、產(chǎn)品生命周期管理文件等上市后變更的管理工具，這些管理工具實質(zhì)上是ICH在其他相關(guān)指導(dǎo)原則中提出的質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理、藥品質(zhì)量管理體系等理念在藥品上市后變更管理中的應(yīng)用。

因此，要真正發(fā)揮上述變更管理工作的作用，需要監(jiān)管機構(gòu)和藥品上市許可持有人就相關(guān)理念達成共識，并真正落實到藥品的質(zhì)量管理及監(jiān)管中。藥品監(jiān)管機構(gòu)需要合理運用基于風(fēng)險的監(jiān)管策略，綜合利用不同監(jiān)管手段獲得的信息，同時建立完善暢通的溝通機制。藥品上市許可持有人需要承擔(dān)起保證產(chǎn)品質(zhì)量的主體責(zé)任，切實提升完善其質(zhì)量管理體系，并不斷深入對產(chǎn)品的研究。這樣才能將ICH Q12中的變更管理工具真正應(yīng)用起來，切實提高藥品上市后變更管理的質(zhì)量和效率，進而促進制藥行業(yè)的創(chuàng)新和持續(xù)改進，同時保證藥品的質(zhì)量及有效供應(yīng)。