本文主要介紹了賽諾醫療科學技術股份有限公司研發的創新醫療器械“顱內藥物洗脫支架系統”的臨床前研發實驗。

一、顱內藥物洗脫支架系統的產品結構及組成

顱內藥物洗脫支架系統含有藥物涂層支架及快速交換球囊導管輸送系統。藥物涂層支架以 316L 不銹鋼支架為基體，表面 涂覆底部涂層和含藥高分子可降解涂層。底部涂層材料為聚甲基丙烯酸丁酯（PBuMA），該涂層不可降解；生物降解藥物涂層由雷帕霉素藥物和乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）組成，為可降解涂層。支架藥物劑量密度為1.30μg/mm2；載藥量范圍為41μg -162μg。輸送系統由TIP 頭、球囊（尼龍）、球囊內管、鉑銥合金顯影標記、球囊外管、護套和接頭等組成，球囊外管涂覆親水涂層。產品經電子束輻照滅菌，一次性使用。貨架有效期 18 個月。

二、顱內藥物洗脫支架系統的產品適用范圍

 適用于顱內動脈粥樣硬化性狹窄，參考血管直徑為 2.25～ 4.0mm，適用的病變長度小于等于 15mm。

三、顱內藥物洗脫支架系統的工作原理

顱內藥物洗脫支架系統由顱內藥物洗脫支架和快速交換型球囊導管輸送系統組成。該產品利用球囊導管輸送支架到顱內 病變部位，通過球囊擴張將支架釋放，支架釋放完成后將輸送系統卸壓后撤出體外，最終留下支架固定在病變部位防止血管術后彈性回縮。涂層中藥物活性成分雷帕霉素通過抑制平滑肌細胞的過度增生，實現降低血管內再狹窄率的目的。

四、顱內藥物洗脫支架系統的產品技術要求研究項目

輸送系統和支架系統

1 外觀

2 型號規格尺寸

3 組件尺寸相容性

4 輸送系統各試驗段結合強度

5 支架移除力

6 輸送系統彎曲/打折

7 輪廓/直徑測試

8 支架系統模擬使用

9 支架系統扭轉結合強度

10 支架系統可視性

11 球囊充盈時間

12 球囊卸壓時間

13 球囊額定爆破壓（RBP）

14 球囊額定疲勞

15 “狗骨頭”效應

16 無泄漏性

17 輸送系統耐腐蝕性

18 座

19 水合性

20 末端頭端

21 推送性

22 扭轉性

23 還原物質

24 金屬離子

25 酸堿度

26 蒸發殘渣

27 紫外吸光度

28 無菌

29 熱原

30 細菌內毒素

支架

31 材料

32 外觀

33 尺寸

34 支架長度與直徑的關系

35 輪廓效應/喇叭口

36 支架的可視性

37 貼壁性能

38 支架徑向抗擠壓性能

39 支架徑向回縮率

40 支架軸向伸長率/縮短率

41 支架表面金屬覆蓋率

42 即刻涂層完整性

43 涂層尺寸

44 支架的耐腐蝕性

45 疲勞耐久性 （支架疲勞耐久性、涂層疲勞耐久性）

46 支架系統微粒產生

47 支架直徑與球囊充盈壓力的關系

48 支架彎曲/打折

49 支架含藥量

50 支架藥物定性鑒別試驗

51 體外藥物釋放動力學時程

52 溶劑殘留量

53 底部涂層定性

54 聚合物定性

賽諾醫療提交了產品技術要求各性能指標及檢驗方法的確定依據及支持性資料、研究資料。經注冊檢測，產品性能符合技 術要求規定。 提交了設計驗證報告，驗證項目包括：

輸送系統：外表面、 球囊充盈及回撤時間、球囊額定爆破壓、球囊疲勞、無泄漏、 耐腐蝕性、座、水合性、球囊直徑、導管末端頭端、順應性、 止血性，結合強度、配合使用組件尺寸相容性、化學性能（還 原物質、金屬離子、鎘離子含量、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸 光度）；

支架：尺寸、完整性（外觀）、支架長度與直徑的關系、 徑向抗擠壓、支架回彈、支架伸長縮短率、支架金屬覆蓋率、 涂層完整性、涂層厚度、涂層外觀、支架耐腐蝕性、支架疲勞 耐久性、支架彎曲/打折、支架保持力、MRI 兼容性、有限元分 析、支架藥物含量及藥物定性、支架體外藥物釋放、支架溶劑 殘留、支架抗氧化劑（BHT）含量、藥物釋放體內體外相關性 驗證、藥物劑量密度驗證；

支架系統：可視性、狗骨頭效應、 輪廓效應、規格尺寸（支架系統的通過外徑、輸送系統規格尺寸和球囊有效長度）、模擬使用、支架移除力（保持力）、微粒、 推送性、扭轉性、彎曲扭結、扭轉結合強度等。 性能研究資料表明產品符合設計輸入要求。

五、顱內藥物洗脫支架系統的生物相容性評價研究

該產品由支架和輸送系統組成，其中支架為植入器械，與 循環血液長期接觸；輸送系統為外部接入器械，與循環血液短 期接觸。賽諾醫療提交了生物學評價報告，依據 GB/T16886 系列標準產品進行了生物相容性評價，主要通過生物學試驗方式進 行評價。

支架生物學試驗項目包括：細胞毒性、致敏、皮內反 應、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入試驗、血液 相容性（溶血、凝血、體內血栓形成）；

輸送系統生物學試驗項目包括：細胞毒性、致敏、皮內反應、急性全身毒性、血液相 容性（溶血、凝血、體內血栓形成）。

賽諾醫療提交了植入支架涂層體內降解研究資料，在動物試驗研究中對產品神經毒性進行 了充分評估。生物學評價同時在材料表征中對與人體接觸所有 材料進行逐一分析說明，結合生物學試驗及相關動物試驗結果，經綜合評估，產品的生物相容性風險可接受。

六、顱內藥物洗脫支架系統的滅菌工藝研究

該產品采用電子束輻照滅菌，輻照劑量為 25-35kGy。賽諾醫療提供了滅菌確認報告，支持所采用滅菌工藝可達 10-6 無菌保證水平。

七、顱內藥物洗脫支架系統的產品有效期和包裝研究

該產品貨架有效期為 18 個月。賽諾醫療提供了有效期的驗證報告，驗證試驗為加速老化和實時老化驗證，包括產品穩定性驗證、模擬運輸試驗驗證、包裝完整性驗證。

八、顱內藥物洗脫支架系統的動物試驗研究

1.藥代動力學及中樞神經系統毒性研究：主要研究目的為評價顱內藥物洗脫支架系統在健康犬的基底動脈模型中的藥物釋 放動力學和體內藥代動力學。包括兩項試驗研究，研究一進行 犬基底動脈支架植入評價正常藥物劑量，研究二進行犬基底動脈支架植入評價高倍劑量（4 倍正常劑量）。評價指標包括：支架系統的操作性能，不同時間點支架上藥物殘留情況，植入血管組織藥物濃度，支架周圍腦組織及腦脊液藥物濃度，血液藥 物濃度，心、肺、肝、脾、腎等外周主要臟器組織中的藥物濃 度。研究二同時采用部分動物評估了高劑量顱內藥物洗脫支架系統在 3、28、90、180 天時間點中樞神經系統的安全性，評價指標包括 MRI 檢測、腦組織病理學分析、組織病理學特殊染色分析。試驗結果表明藥物的釋放及代謝可達到預期設計要求， 高劑量藥物支架的植入未引起明顯的遠端血管栓塞及腦組織病變。

2.顱內藥物洗脫支架系統安全性動物試驗研究：研究目的為評估顱內藥物洗脫支架系統的長期安全性，對實驗犬進行基底動脈支架植入（分別包括裸支架，底涂支架，藥物涂層支架）， 評價指標包括顱內血管支架系統可操作性、血管造影分析再狹窄情況、動物行為學觀察、臨床病理學（血常規、血生化）、大體解剖、主要臟器病理、測試段血管組織病理和形態學評估等。 隨訪時間包括 3、28、90、180 天。研究同時在各時間點評估了 中樞神經系統安全性，包括 MRI 檢測、腦組織病理特殊染色觀察。試驗結果藥物涂層支架的安全性與裸支架相當；中樞神經系統無明顯異常反應。 動物試驗研究表明產品可達到預期設計要求。