本文主要介紹了微創神通醫療科技（上海）有限公司研發的創新醫療器械“椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統”的臨床前研發實驗。

一、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的產品結構及組成

椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統為球囊擴張式藥物支架系統，由預裝的藥物支架和輸送系統組成。支架采用 L605 鈷基合金作為金屬支架平臺，經激光切割而成，外表面刻有凹槽。 藥物涂層由雷帕霉素(Rapamycin)和可降解的外消旋聚乳酸 (PDLLA)組成，儲存在凹槽內。輸送系統為快速交換式的球囊擴張導管。環氧乙烷滅菌，產品一次性使用。貨架有效期 2 年。

二、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的產品適用范圍

本產品適用于癥狀性椎動脈顱外段狹窄的治療。

三、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的工作原理

本產品適用于癥狀性椎動脈顱外段狹窄的治療。

四、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的技術要求研究項目

 支架

1 外觀

2 支架尺寸、凹槽尺寸

3 可視性

4 抗擠壓性能

5 軸向回縮率和徑向回縮率

6 腐蝕敏感性

7 金屬支架材料化學成分、顯微組織

8 支架空白表面積

9 疲勞性能

藥物涂層

10 藥物鑒別和含量（藥物鑒別、藥物有效 性、支架載藥量）

11 藥物釋放率

12 涂層藥物均勻性

13 藥物涂層支架上聚乳酸的分子量

14 涂層牢固度（微粒）

15 溶劑殘留量

16 聚乳酸體外加速降解

輸送系統

17 外觀

18 尺寸

19 尖端構型

20 耐腐蝕性

21 斷裂力

22 無泄漏和損壞

23 連接件（座）

24 導絲腔滑爽性

25 球囊標記的射線可探測性

26 水合性

27 導絲口抗彎折性能

28 還原物質

29 重金屬

30 酸堿度

31 蒸發殘渣

32 紫外吸收度

支架系統

33 外觀

34 尺寸

35 推送性能

36 彎曲-扭結

37 輪廓效應/喇叭口

38 支架抗脫載能力

39 球囊充壓/卸壓時間

40 球囊額定爆破壓

41 球囊額定疲勞

42 “狗骨頭”效應

43 模擬使用/貼壁性

44 支架直徑與球囊充盈壓力的關系

45 支架長度與直徑的關系

46 止血性

47 環氧乙烷殘留量

48 無菌

49 細菌內毒素

五、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的產品性能評價

產品性能評價包括完成了對申報產品的應力應變分析、支架疲勞耐久性、涂層耐久性和涂層牢固度、模擬使用過程微粒、 MRI兼容性等性能研究以及聚乳酸體內降解研究、藥物釋放體內外相關性研究，同時通過等同產品的藥物與載體聚合物配方選擇研究、藥物與聚合物相互作用研究資料以證明藥物與載體選擇以及配方的合理性。微創神通通過供應商提供的文件完成了對聚乳酸分子量分布、聚乳酸鑒別、聚乳酸比旋光度、聚乳酸單體殘留量、聚乳酸重金屬殘留、聚乳酸甲苯殘留量、聚乳酸催化劑殘留的評價，結果表明產品符合設計輸入要求。

六、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的生物相容性研究

該產品包含藥物支架和輸送系統兩部分，藥物支架為植入器械，與循環血液長期接觸。輸送系統為外部接入器械，與循 環血液短期接觸。微創神通依據 GB/T 16886 系列標準對植入器械 及外部接入器械分開進行了生物相容性評價，產品生物相容性風險可接受，具體評價項目如下。

支架系統：藥物支架和輸送系統，共同項目如下：

熱原

細胞毒性

遲發型超敏反應

皮內刺激

急性全身毒性

溶血 

體內血栓形成

部分凝血激活酶時間

藥物支架檢測項目還包括：植入試驗、遺傳毒性、亞慢性毒性

七、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的滅菌研究

該產品無菌狀態提供，采用環氧乙烷滅菌。微創神通提供了滅菌過程確認報告，證明無菌保證水平可達 10-6。環氧乙烷殘留量不大于 10µg/g，2-氯乙醇殘留水平不超過 9mg/件。

八、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的產品有效期和包裝研究

該產品貨架有效期兩年。微創神通提供了有效期的研究報告，驗證實驗為加速和實時老化，包括產品穩定性、包裝完整性和模擬運輸驗證。（該產品貨架有效期兩年。微創神通提供了等同器械 2 年有效期的實時老化研究報告，包括支架和輸送系統穩定性、藥物涂層穩定性、包裝完整性、模擬運輸驗證，并對申報產品與等同器械進行分析，認為等同器械的老化報告可證明申報產品的貨架有效期。）

九、椎動脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統的動物研究

微創神通為考察支架體內植入后的安全性，共進行了四項動物實驗。

1.第一項為評估聚乳酸降解周期的動物實驗，用豬和犬為動物模型，通過凝膠滲透色譜法（GPC）分析植入后聚乳酸的降解性能，確定動物實驗長期研究的持續時間。

2.第二項為在犬動物模型中評估支架植入后安全性的對照研究，對照品使用本產品的裸金屬支架平臺。通過靶血管與遠 端組織病理學評價、血管造影評價等手段分析植入后支架的安全性。

3.第三項為在犬動物模型中藥代動力學及藥物釋放動力學研究。

4.第四項為在犬動物模型中評估支架植入后神經毒性的研究。通過腦組織病理學評價（采用 HE 染色評價組織變性、膠質 增生、炎癥、出血、梗死；采用 Fluor-Jade 檢測神經退行性病 變；采用 GFAP檢測星形膠質細胞增生；采用 IBA-1 檢測小膠質細胞活化；采用 Luxol fast blue 檢測髓鞘病變）、神經行為學觀察等手段分析植入后支架的神經毒性。