以下為正文：

國家藥品監督管理局在京召開ICH中國進程與展望座談會中，總結中國參與ICH相關工作的進展，探討后續工作計劃。會議指出，國家藥監局將加速ICH指導原則在中國的落地實施；全面深化與國際監管機構和工業界的交流合作，邀請ICH相關專家，加大對企業實施ICH指導原則的培訓力度；進一步參與國際標準規則的制修訂，為全球藥品監管貢獻更多的中國智慧和力量。

我們所熟知的ICH Q3D元素雜質指導原則，在2019年3月，Q3D（R1）正式執行。中國2017年加入ICH，在《中國藥典》中轉化Q3D，提高我國藥品元素雜質控制水平、保障患者用藥安全勢在必行。2019年5月藥典委發布了《元素雜質限度和測定指導原則》第二次征求意見稿，但是最終未收錄在2020版的藥典中。對于元素雜質的控制策略，2020年版《中國藥典》四部中收載了一些特定元素測定，例如0807 鐵鹽檢查法等，且在9102 藥品雜質分析指導原則中寫明“無機雜質參照ICH元素雜質指導原則（Q3D)進行研究，并確定檢查項目。”與此同時依然保留了各論中對0821 重金屬檢查法的引用。

反觀《歐洲藥典》，自EP第9版開始實施，即2017年1月1日開始重金屬檢測項目（2.4.8和等同者）已從所有藥用物質各論（除僅供獸用者外）中刪除。

根據FDA Elemental Impurities in Drug Products Guidancefor Industry行業指南：藥品中的元素雜質  “January 1,2018, was the implementation date for the control of elemental impurities innew or existing drug products whether or not they are subject to a compendialmonograph.”2018年1月1日是新的和已有藥品中元素雜質控制的實施日期，無論其是否有藥典各論。也就是說2018年1月1日起，USP也不再將重金屬作為控制項目。

什么時候《中國藥典》會全面執行ICH Q3D的要求，以替代0821 重金屬檢查法呢？

什么時候會刪除各論中對0821 重金屬檢查法、0822 砷鹽檢查法和0804 硒檢查法等通則的引用呢？

這需要結合我國國情，需要我們業界做好技術和資源方面的充分準備。今天跟大家分享元素雜質分析方法開發的步驟：

第一步：信息收集

1.待測元素的數量及種類的確認

在所有工作開始之前，首先要明確需要測試的元素雜質。針對不同的給藥途徑，法規規定了對應的必須要評估的元素。其中1類，2A類的7種元素，是對所有產品都適用的。對于其他非強制/未主動添加的元素，可以根據其潛在的風險來決定是否要包括在方法中。

2.樣品基體的信息

酸液中是否易溶？是否易酸消解？

3.元素在基體中可能存在的形態

元素是內源性還是外源性的？內源性則考慮其存在的形態，如水產品中的有機砷、朱砂中的汞、雄黃中的砷。

第二步：文獻查閱

1.各國藥典有關元素雜質的對應章節

2.數據庫

使用中國知網、萬方、Springer、EBSCO等數據庫，查閱相關的信息。

3.其它相關行業元素類測試方法

可查閱食品、環境、電子電器、玩具類標準中的測試作為參考。

4.儀器廠商的應用文獻、儀器使用說明、咨詢應用工程師

第三步：前處理

前處理的原則要求：收率高、干擾小、濃度佳、過程簡、費用省、要環保。

1.收率高

是方法開發成功與否的前提，回收率需要基于前處理方法的合理性。一般以有證標準物質（CRM）進行準確度的考察比加標回收更有意義。

2.干擾小

前處理部分的干擾主要來自于容器、環境、處理過程的待測元素的污染或吸附。

3.濃度佳

需充分考慮在限度要求、樣品取樣量、稀釋倍數、合適的曲線范圍等多個維度。

4.過程簡

可采用直接進樣、水溶解、有機溶解、酸消解（濕法、微波、高壓）等前處理方式。前處理的過程越簡單，潛在引入的干擾越小。

5.費用省

ICP-MS一次性投入和運行成本高，單元素優先用AAS；微波消解儀及所需消解管投入高，首選考慮直接溶解。

6.要環保

試劑用量盡量少，盡量選用安全污染少的試劑、注意廢液集中收集和處理。

第四步：儀器條件

1.原子吸收光譜AAS

主要的方式是加入各種基體改進劑，基改劑是各類幫助原子化或消除基體干擾的試劑的統稱，有不同的原理。舉例如下：

Pb元素測試中，加入磷酸二氫銨，使產生更穩定的磷酸鉛，從而可以提高灰化溫度而不至鉛元素損失，可間接減少原子化時的基體干擾。

K元素測試中，加入氯化銫，銫的電離電位更低，大量銫離子的加入，抑制了K元素的電離，增加原子化率，提高了靈敏度。

石墨爐法中，如樣品溶液基體中含有大量氯化鈉時，可加入硝酸銨，氯化鈉本身灰化溫度可能高于待測元素的原子化溫度，基體效應明顯，加入硝酸銨，反應產生灰化溫度較低的硝酸鈉與氯化銨，降低了灰化溫度，從而較少原子化時的基體干擾。

2.ICP-MS/OES

光譜/質譜干擾影響較大，一般通過儀器調諧自動優化參數、質量軸校準、碰撞（KED）/反應（DRC）池技術、校準方程、內標定量等方法消除。

第五步：初步確定方法

根據前處理條件預實驗和儀器條件摸索，結合理論，初步匯總出一個簡單的測試步驟。

但測試方法的制定必須是基于待測元素和基體本身性質而制定的，如不基于此前提，即使驗證過程能順利通過也是沒有意義的。

與元素具體的形態相關，主要食品或中藥中涉及較多，如海產品中總砷、含雄黃成藥如六神丸中的可溶性砷，其中無毒害的有機砷占大部分，但其不易消解游離，如采用HS-AAS法，這部分砷是無法測得的，但加標回收率會較好。此類物質，建議采用EP中建議的有證標準物質（CRM）進行隨行跟蹤，以驗證方法的準確性。

第六步：預驗證與確定方法

在初步確定檢測方法后，簡單的預實驗可以幫助實驗室確認待測溶液的穩定性、儀器參數的設置是否合理、準確度和精密度的大致情況，為最終完整的方法驗證做好準備。

可選擇部分參數或規定的全部參數進行驗證，如驗證不符合預期，則在排除系統問題后，對方法進行改進和優化后再次預驗證，預驗證通過的方法才能轉入正式GMP體系下的驗證環節。

參考文獻：

https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/hyxx/20210408145921130.html

GUIDELINE FORELEMENTAL IMPURITIES  ICHQ3D(R1)

FDA ElementalImpurities in Drug Products Guidance for Industry , August2018

美國藥典：

<232>ELEMENTALIMPURITIES—LIMITS

<233>ELEMENTAL IMPURITIES—PROCEDURES

歐洲藥典2.4.20.Determination of elemental impurities

中國藥典2020版：

9102 藥品雜質分析指導原則

0406 原子吸收分光光度法

0407 火焰光度法

0411 電感耦合等離子體原子發射光譜法

0412 電感耦合等離子體質譜法