一次性通過檢查的經驗分享

 

一、主要檢查經過內容

 

背景介紹

 

FDA現場審計專家組成：FDA檢查官（生產技術）、FDA化學家（QC實驗室）；此組成模式和國內一致（如同中國組長制：組長為國家局、成員為各省抽調）。

 

現場檢查跟蹤與缺陷收集

 

1、準備工作，會議室現場布置；戰術-尊重檢查官，重視檢查。

2、公司法人致歡迎詞，企業發言代表（質量副總）進行ppt簡介介紹，最后注冊部經理進行簡單介紹注冊申報產品信息；最后FDA審計官發言主要介紹審計行程。

3、檢查時間：根據審計專家計劃來，一般一周左右；現場介紹審計流程，主要分：現場檢查、文件檢查。

4、重點之動態/靜態檢查：根據注冊申報產品工藝進行1~3批現場生產（也可根據工藝生產時間以及檢查時間進行溝通，具體生產）。在現場審計前1-2個星期進行物料采購生產前準備（全部物料，包括包材全部檢測待用；不管現場溝通情況如何，先根據3批生產進行準備；至于靜態檢查那就重心在現場、文件資料上。

5、現場記錄問題。需要記錄后面文件審查需要提供的文件資料（并記錄現場檢查審計老師提出的問題，以便后續學習與改進，建議指定2-3人進行現場記錄）。

6、現場檢查經過（匯總如下）：

（1）倉儲系統

1）檢查倉庫整體布局與注冊申報是否一致，是否滿足cGMP要求，是否在使用中。

2）檢查倉庫是否有成品庫、輔料庫、合格品區、不合格品區、待驗區、退貨區、暫存區，檢查了標識；并特地檢查了旮旯和上鎖房間。

3）特別檢查陰涼庫儲存條件＆房間溫濕度記錄，現場詢問了有做倉庫溫濕度分布驗證，是否有挑戰點分布圖；查看了現場滅蚊燈與粘鼠板＆檢查記錄。

4）檢查了取樣間，并詢問倉庫主任：①取樣間的取樣工具是否有分產品和專有標識標簽以及怎么管理，清洗流程；②詢問了產品的儲存條件，并檢查了現場物料包裝包扎存放；③現場詢問倉庫主管進場物料流轉程序（也就是物料進倉庫、通知請驗、生產發料）；④詢問倉庫管理員工作職責。

5）檢查了現場物料的帳、卡、物，以及工藝驗證和近半年的生產產品相關物料臺賬。

6）檢查了倉庫辦公室現場：文件夾標識、記錄臺賬分類、臺賬有無缺陷（無復核、無遺漏、無空缺）；檢查了合格供應商臺賬，物料列表。

7）現場詢問倉庫主任與管理員：設備設施出現故障應急處理流程和應對措施（如溫濕度、空調、抽風系統）。倉庫清潔周期與清潔SOP。

8）檢查特殊＆危險品庫現場，現場詢問：如何管理。

（2）QC控制實驗室

1）準備鞋套和貴重物品暫存盒（給審計專家準備）。

2）進入QC區域的門禁門一定是關閉正常使用的。

3）更衣柜檢查：審計專家讓打開男女更衣柜檢查（檢查是否有食品、圖譜、記錄），學習資料和筆記本可以有，審計專家現場翻看學習資料和筆記本（估計還是查看有無原始數據記錄條和圖譜記錄）。千萬不要掩耳盜鈴！

4）辦公室檢查：桌子上的文件資料要擺放整齊并要有文件標識（審計老師現場提出），審計專家現場打開文件資料柜檢查并自己翻看記錄和文件（有無超期限未處理的記錄和文件，老師建議在文件資料柜外貼上具體文件目錄和文件夾側面標識）。

5）常溫留樣室檢查：主要檢查了留樣臺賬及留樣觀察記錄，留樣標簽是否完整。

6）穩定性考察室檢查：重點檢查考察箱管理，檢查考察箱臺賬是否與穩定性留樣一致，留樣樣品來去記錄，并查看穩定性考察箱溫濕度記錄，最后當場詢問：穩定性考察箱使用管理（是否專人管理、溫濕度是否每天記錄、考察箱是否有預警系統/有無進行預警驗證、假期穩定性如何管理、異常情況如何應對與管理、是否經過設備溫度分布驗證/是否按照滿載熱空點進行放樣考察）；建議-考察箱樣品有個清楚排列圖。

7）水分測定室檢查：主要檢查儀器使用記錄、水分標定記錄、現場溫濕度及房間溫濕度記錄。

8）稱量室檢查：①主要檢查儀器使用記錄、天平日校記錄、現場溫濕度及房間溫濕度記錄；②剛好有稱量活動，現場詢問分析員水平圈怎么調整？定量實驗用什么級別天平？天平最小稱量值，以及整個稱量過程。是否對稱量勺進行管理（已清潔與待清潔，清洗程序與周期）。

9）標準溶液室檢查：查看標準溶液（滴定液＆標準溶液）目錄及滴定液使用領用記錄，審計老師現場逐個檢查滴定液標簽+晃動溶液觀察（現場抽查標定記錄）；檢查了滴定管標定記錄和如何存放。

10）試劑庫檢查：現場核查試劑領用臺賬并核對物與臺賬是否一致，現場檢查劇毒品臺賬考核取樣整個流程，易制毒化學品臺賬，試劑分類擺放管理，房間環境如何管理，試劑出庫如何管理。

11）理化實驗室檢查：①現場試液抽查（配制記錄、標簽、有無過效期），檢查移液管架上移液管是否擺放正確，是否清洗干凈是否有隔塵處理，檢查玻璃器具（移液管、容量瓶、量筒）標定記錄和標簽，②詢問是否有標定計劃，同樣現場考核標定程序，查看現場開瓶試劑管理，查看pH計標定記錄和使用記錄（現場討論是否可以把2種記錄歸在一起）；③特地查看電位滴定儀日常維護保養記錄并詢問怎么維護（估計是很少使用的緣故）；④移液管分類使用（儀器分析、理化分析、生化分析、定量分析用），玻璃量器具的清洗規程及清洗記錄，就連恒溫水浴鍋的使用記錄和維護保養記錄都檢查。

12）冷藏室檢查：審計專家直接奔冰箱＆冷藏箱檢查-查看是否有上鎖管理，冷藏層的物品（需冷藏的試液、對照品溶液、菌種接種傳代培養物）、冷凍層，給出建議-微生物檢測相關與化學檢測相關盡量分開存放（冰箱專用）；藥品冷藏箱（對照品、標準品）；分類定置管理。并詢問QC分析員對照品管理程序及領用流程。

13）普通儀器室檢查：檢查紅外、紫外、旋光儀器里是否有干燥劑以及干燥機的狀態（反過來查看變色硅膠的干燥處理記錄），查看紅外、紫外、旋光3臺儀器近3個月的校驗記錄（并對應翻看部門儀器管理規程），檢查抽提里是否有廢記錄和圖譜，詢問3臺儀器是否連接有計算機軟件（是否有權限管理、審計追蹤功能、計算機系統是否可以修改系統時間，審計老師現場測試的）。

14）培養室檢查：培養箱是否有經過熱分布驗證（特別是滿載冷點示意圖，并查看現場內部自校記錄）、檢查培養箱內部培養皿是否有標識以及與箱體外面示意表是否一致，檢查培養物觀察記錄（水系統微生物檢查記錄）、詢問培養箱是否有預警備用（沒有）。

15）滅菌滅活室檢查：審計老師是直接詢問微生物檢查員-滅菌滅活區別，怎么操作，培養基如何處理？后面直接翻看高壓滅菌鍋使用記錄。

16）微生物實驗室＆潔凈區現場檢查：也是直接檢查培養基收發臺賬，詢問鱟試劑與內毒素檢查用水由誰管理？如何領用？檢查各類臺賬和使用記錄、配制記錄、檢查記錄，并現場考問檢查用物品如何轉移至潔凈區，菌種臺賬銷毀記錄、菌種接種傳代在哪里進行？如何傳代？潔凈區沉降菌、浮游菌、塵埃粒子檢測周期？潔凈區如何消毒以及消毒管理？提問進入潔凈區如何管理？培養基適用性驗證（當場查看是否有對照培養基？），檢查產生異常如何處理？

17）精密儀器室（HPLC＆GC）檢查：審計老師圈1圈（估計查看儀器品牌、衛生）、查看溫濕度計和溫濕度記錄（工作環境），開始了最最重要的詢問-控制軟件是否是英文版（一定是）？儀器是否有4Q認證？是否有內部校驗（程序、周期）？計算機系統（是否經過驗證、是否有權限管理、審計追蹤功能、計算機系統是否可以修改系統時間，現場測試）？色譜柱使用如何管理？儀器使用如何管理？儀器上產品項目如何管理？儀器分析員上崗是否有進行培訓和考核？是否有數據完整性管理程序？查看電腦桌面管理（軟件，建議只能有化學控制軟件）？現場登錄操作調取文件數據？有無數據備份管理？有無進行過備份挑戰實驗？分析檢測設備是否有維護保養計劃？最后詢問實驗產生偏差OOS異常情況該如何處理，比如OOS處理程序？

18）取樣間檢查：取樣工具（取樣勺、取樣管、取樣杯）是否進行分產品分類別使用，是否有清洗程序與清洗記錄？是否進行有效標識？是否有效防止交叉污染和防塵處理？

19）樣品接收室檢查：詢問樣品就收程序？貼簽管理，樣品處置與銷毀程序？產品是否進行分類管理？

20）現場檢查：①理化實驗室特別是微生物實驗室的清洗池柜子下方檢查（有無是否漏水、臟亂雜現象）；②著重打開檢查了儀器室（普通＆精密）操作臺抽屜和柜子里的記錄和配件物品（無廢記錄和廢圖譜、未處理的元數據紙條）；③實驗室廢液如何管理是否有處置記錄？④溫度計和儀表是否經過檢定？是否有檢定計劃？⑤開具COA的計算機是否有權限管理，由誰來管理？

（3）制水系統

1）工程供應部主管現場介紹制水系統，審計官現場詢問取樣流程，消毒程序和消毒周期，檢查各類檢測試劑是否在有效期內，檢測試劑由誰配制，是否有配制記錄和領用記錄？有無制水程序？純化水執行什么標準，純化水檢驗SOP。制水系統是否經過完整驗證？

（4）生產系統（動態與靜態結合）

1）根據第二天的動態生產對現場進行全程檢查：各項QA生產前現場檢查是否都做到位？檢查報告是否簽批發放？工藝操作員是否經過培訓和考核（檢查記錄)、生產前產品工藝規程培訓，生產指令單何時簽批流程？物料領用管理和流程，生產記錄是否準備齊全？

2）現場查看上一次設備清洗記錄，打開手電筒照看反應釜內壁，查看現場垃圾桶（是否有煙頭和廢記錄及食品垃圾）查看精烘包車間與潔凈區現場。

3）辦公室文件資料柜是否有上鎖管理，送風系統是否獨立，一個車間做幾個品種是否有交叉污染的風險，是否經過評估是否經過清潔驗證？檢查是否能滿足產能和生產出合格質量的產品；檢查生產設備設施是否與申報資料一致（設備清單）在現場一一核對。

4）有無設備維修改造報告，有無設備維護保養計劃？生產前現場檢查，要求合理安排潔凈區于生產前1天進行消毒、高效過濾除塵后，第二天進行現場潔凈區檢查（浮游菌、沉降菌、塵埃粒子）。

5）現場各類器具是否都有進行標識并分類管理使用。

6）生產設備設施是否進行了設備驗證。

7）各類管道各種閥門是否有標識，各類生產用工具是否定置定位管理。

8）動態檢查：①根據生產工藝和周期提前準備3批生產的物料（可以和審計官進行溝通）；②往往3批同時進行現場生產審計官是要全部跟蹤的，現場生產取樣、質量檢測結果是否合格。③檢查生產記錄、檢驗記錄，核對工藝參數、質量參數是否與注冊資料一致，3批質量是否一致（工藝是否成熟是否重現、質量重現性）。

（5）總結

1）檢查重點在數據完整性與合規上，不要存在僥幸心理，凡事要做到合理合規；作假害企業，實事求是理由不掩飾；重點計算機系統＆微生物實驗室管理及倉庫管理。

2）QC現場管理是重點（6S管理），QA日常監督檢查是關鍵。

3）實驗記錄和輔助記錄：一定要如實及時填寫完善，不要給審計官留不好印象（培訓不合格，監督不力）。

4）其他需要注意：更鞋柜處的工作鞋和生活鞋是否擺放整潔、更衣柜里的工作服是否整齊掛放、工作服是否有費圖譜費記錄、工作服是否有洗不掉的污漬（盡量常清洗常更換）。

5）對上述檢查范圍，各自對號入座列表應對。

6）如何答復審計官現場提問，我想應該是每個QC經理/QC主管應該具備的基本知識和技能儲備以及對質量控制工作的理解。

7）動態檢查可能是常態：根據工藝復雜度，與官方溝通選做批次與進行完成程度。

8）生產現場很關鍵，重重點，通過現場檢查，產品才能進入市場。

9）現場檢查重視合規性、現場管理、監督檢查。

 

 

核查總結與缺陷整改

 

1、檢查完成后，FDA檢查官組織末次會議，檢查老師會根據現場檢查以及文件核查的問題與缺陷進行宣讀，并現場提出那些需要整改與改進。

2、企業自己進行總結，不管現場檢查是什么情況，首先企業是要感謝檢查官的指導與建議，也要感謝這幾天檢查官的辛苦，并進行承諾該如何進行改進落實。

 

二、總結

 

通過檢查并非難事也并非易事，只要企業做到合規合理合法，關鍵要做到真實，對待檢查要像放錄音帶一樣，還原現場。對待檢查一定要姿態放低，企業就是在學習和不斷持續改進中，現場檢查不要遮掩，也不要刻意去找理由去解釋，沒做好就是沒做好，這樣也會給檢查官好印象，表示企業是真心愿意去做好去改進，及時溝通反饋。咱們國家現在也逐步向歐美趕進，所以對待現場檢查我們只能從源頭開始，步步為營扎實做好每一步，希望上述經驗分享能給大家帶來啟發，我們各自對號模塊進行發掘進步。