混合工藝是將兩種以上的組分混合均勻的操作，是固體制劑中的一個重要工藝環節，也是固體制劑工藝流程中不可或缺的一步，有的工藝甚至需要進行多次混合來實現，如在制粒前的預混、在壓片前的總混等。其中混合的工藝細化后，還會有混合的順序、混合的時間、混合的次數等不同因素，混合絕不只是一個多種組分相加步驟那樣簡單。混合工序在固體劑型工藝中的應用，幾乎貫穿整個固體劑型類別（見圖1）。

圖1：混合工序在固體劑型工藝中的應用

對于固體制劑混合而言，固體粒子是分散的單元，因此不可能得到分子水平的完全混合，固體粒子之間只能達到宏觀的均一性，混合操作也常常以含量的均一性為目的，來判斷實際的混合程度。在《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（征求意見稿）》中提出了合理的取樣計劃與科學的驗收標準，將混合均勻度與產品/工藝相關聯系起來，確保中控劑量單位均勻度，并列舉了幾種常見混合設備的取樣計劃（見圖2）[1]。

圖2：指導原則中常用混合設備取樣計劃[1]

取樣計劃分布在設備的中心、邊緣以及角落，在整個批次中選取至少 10 個取樣點，每個取樣點至少取3份混合樣品，每個取樣點檢測一個樣品，計算所有樣品的相對標準偏差（RSD）。混合的驗收標準即采用RSD值來評判，RSD值越小越符合預期，若RSD>5.0%則需要檢測所有剩余樣品，若仍RSD>5.0%，則需進行調查，以確定變異性是否是由產品/工藝問題或取樣/分析誤差引起的（混合工藝開發決策樹見下圖3）[1]。無論混合的過程如何，最終目的則是為了保證中控劑量單位的均勻度。

圖3：混合工藝開發決策樹[1]

混合的標準確立后，下一步建立混合工藝，在制劑工藝的小試階段，需綜合考慮混合的機制與影響因素，進行多次探索與實驗。混合的影響因素主要源自三個方面：物料因素、操作因素以及設備因素。

（1）物料因素：物料因素主要與物料的粉體學性質有關，物料的混合往往伴隨著物料的離析過程，離析是與混合相反的過程，防止物料離析是保證混合的必要條件。例圖4：一般情況下，小粒徑、大密度、球形顆粒在混合過程中易于在大顆粒的縫隙中往下流動而發生離析，對于這類問題，通常來說，改變物料的粒徑范圍，利用不同物料的形狀粘附、嵌合以及適宜含水量等思路，可有效的防止離析。

圖4：混合與離析過程

（2）操作因素：指物料的填充容積比、裝料方式、混合機的轉動速度與轉動時間等。在小試階段對轉動速度與轉動時間進行單因素考察，在中試放大階段，尤其是批量較大的情況下，同一批物料則不能進行轉動速度的單因素考察，基于此，英格蘭物理學家William Froude提出了理論上混合速度的公式，將物料設想在一個圓形容器內，在外力旋轉下，物料的運動情況，可以按如下公式[2]：

當Fr<1，轉速n較低，物料以小瀑布現象轉動時能獲得理想的混合效果。在小試到大生產放大的過程中，保持Fr恒定不變，但真正球型的混合容器是不存在的，實際操作中也并不需要嚴格按照該公式進行，對于方錐形混合機，大量實踐經驗表明，根據表1近似控制填料系數與轉速，可以獲得滿意的混合效果。

（3）設備因素：設備因素的解決是基于現有可獲得的生產設備，例如某片劑，非小規格但含輔料A粒子群具有較強的靜電團聚力，且質量較輕難以完全過篩。根據物料性質選擇適宜混合設備至關重要，根據表2對流混合與擴散混合原理難以達到理想的混合效果，選擇剪切混合機制設備可達到混合預期。

注：對流混合：通過粒子群的較大位移而產生的總體混合；剪切混合：粒子群的團聚狀態破裂而產生的局部混合；擴散混合：粒子在相鄰界面上相互交換位置而發生的局部混合，三種混合機制并非獨立發生，而是以某一種方式為主[3]。

高速剪切混合機針對團聚效應粒子群能達到理想的混合效果，常與濕法制粒一步完成，在工藝放大過程中，如果只承擔混合工藝也有缺陷，主要是物料在容器內殘留較多，對批量較小，貴重原輔料等需作經濟上的考慮。此外，根據混粉的松密度預設合理的填充量，對于設備的選擇也需綜合考慮擬定的商業化生產的效率與批量。

參考文獻：

[1]  《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（征求意見稿）》

[2]  李良奇. 按現行GMP規范的固體制劑混合技術的探討[J]. 化工與醫藥工程, 2009,030(003):29-34.

[3]  崔福德,龍曉英.藥劑學[M].北京:人民衛生出版社,2011:235-239.