在標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.11-2011的評(píng)估項(xiàng)目表中，包括急毒、亞急毒、亞慢毒和慢毒測(cè)試，其實(shí)這些測(cè)試都可以納入全身毒性測(cè)試的范圍，本標(biāo)準(zhǔn)涉及一般全身毒性評(píng)價(jià)。所以，小編今天將帶領(lǐng)大家弄清楚該標(biāo)準(zhǔn)要求，并了解如何開展全身毒性測(cè)試。

全身毒性是醫(yī)療器械在使用過程中，由于產(chǎn)品或其材料的可瀝濾物產(chǎn)生的潛在不良作用。因?yàn)椋@些可瀝濾物有可能通過吸收、分布及代謝，對(duì)與產(chǎn)品沒有直接接觸的組織或器官產(chǎn)生一般全身毒性作用。由于醫(yī)療器械及其材料和應(yīng)用范圍種類繁多，使用的材料特性以及預(yù)期用途也會(huì)有很大差異， GB/T 16886.11-2011只是針對(duì)產(chǎn)品材料及其臨床應(yīng)用，提出在全身毒性測(cè)試中要滿足的要求，在設(shè)計(jì)全身毒性試驗(yàn)時(shí)要考慮到具體的方法學(xué)，適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)必須與器械材料的特性及其預(yù)期臨床應(yīng)用相適應(yīng)。

02、GB/T 16886.11-2011全身毒性試驗(yàn)重要術(shù)語和定義

?劑量效應(yīng)：個(gè)體或群體研究對(duì)象中，劑量與特定生物學(xué)反應(yīng)程度之間的關(guān)系；

?急性全身毒性：在24h內(nèi)一次、多次或連續(xù)接觸試驗(yàn)樣品后在任何時(shí)間內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)；

?亞急性全身毒性：在24小時(shí)至28天內(nèi)，多次或連續(xù)接觸試驗(yàn)樣品后發(fā)生的不良反應(yīng)。其中，亞急性靜脈內(nèi)研究通常定義持續(xù)治療時(shí)間為24小時(shí)至14天；

?慢性全身毒性：在重復(fù)或連續(xù)接觸試驗(yàn)樣品后，測(cè)試個(gè)體在絕大部分壽命期內(nèi)發(fā)生的不良作用。慢性全身毒性研究通常持續(xù)6至12個(gè)月；

?亞慢性全身毒性：在重復(fù)或連續(xù)接觸試驗(yàn)樣品后，測(cè)試個(gè)體在部分壽命期內(nèi)發(fā)生的不良作用。亞慢性毒性研究在嚙齒類動(dòng)物中，持續(xù)時(shí)間通常為90d，其他物種，則不超過其壽命期的10%。亞慢靜脈注射研究一般規(guī)定接觸時(shí)間為14d-28d。

03、全身毒性測(cè)試的基本考慮

總原則

?測(cè)試的總原則是要基于器械接觸方式和接觸周期，選擇適宜試驗(yàn)；

?應(yīng)在在最終產(chǎn)品，或是來源于最終產(chǎn)品的有代表性組成成分上進(jìn)行試驗(yàn)，反映生產(chǎn)及相關(guān)處理過程產(chǎn)生的影響；

?當(dāng)考慮動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，要符合ISO 10993-2中規(guī)定的關(guān)于動(dòng)物福利的要求。

動(dòng)物種屬選擇、狀況和飼養(yǎng)

?對(duì)于醫(yī)療器械的急性經(jīng)口、靜脈、皮膚和吸入研究，首選小鼠或大鼠，皮膚和植入研究可選擇家兔。當(dāng)進(jìn)行一系列不同持續(xù)時(shí)間的全身毒性研究時(shí)，首選采用同一種動(dòng)物種屬和動(dòng)物品系，以排除不同物種間的差異產(chǎn)生的影響；

?測(cè)試應(yīng)使用已知來源、且具有確定的微生物狀況及健康繁殖的年輕成年動(dòng)物。在研究開始時(shí)，同性別動(dòng)物的體重變化不應(yīng)超過平均體重的±20％。如果使用雌性動(dòng)物時(shí)，應(yīng)確認(rèn)其為未經(jīng)產(chǎn)且未懷孕狀態(tài)；

?飼養(yǎng)管理是另外一個(gè)不可忽視的重要因素。試驗(yàn)前和試驗(yàn)周期內(nèi)動(dòng)物應(yīng)適應(yīng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境，控制好環(huán)境條件（如墊料、溫度、濕度），并使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物飼養(yǎng)護(hù)理技術(shù)（如調(diào)整飼料成分），才能獲得有效的測(cè)試結(jié)果。

劑量組大小和數(shù)目

?每劑量組動(dòng)物數(shù)量取決于研究目的，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)周期增加動(dòng)物樣本數(shù)量，以獲得足夠的數(shù)據(jù)用于生物學(xué)評(píng)估。

?考慮動(dòng)物福利，建議使用的最小樣本數(shù)量，具體見下表，給出了推薦接觸途徑的最少動(dòng)物數(shù)量。

推薦的劑量組最少動(dòng)物數(shù)量

暴露途徑、劑量及頻率

?醫(yī)療器械或其可瀝濾物與人體的接觸途徑有很多，在選擇暴露途徑時(shí)，要盡可能與臨床使用保持一致。常用的暴露途徑包括：皮膚接觸、植入、吸入、肌肉注射、腹腔注射、靜脈注射、口服以及粘膜接觸等；

?在選擇暴露劑量時(shí)，應(yīng)全面考慮體重/表面積、給藥速度、給藥次數(shù)和頻率、樣品理化和生物學(xué)性質(zhì)等因素的影響。該標(biāo)準(zhǔn)在附錄B列舉了不同途徑單次給樣劑量的最大值，具體推薦值見下表；

?暴露頻率應(yīng)基于樣品臨床相關(guān)性。例如，在急性全身毒性測(cè)試中，動(dòng)物應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)接受單次或多次給樣；而在重復(fù)暴露測(cè)試中，動(dòng)物要每天給樣，每周七天持續(xù)測(cè)試。如果選用其他方案，若評(píng)估后是合理的，也同樣可以接受。

試驗(yàn)樣品接觸最大劑量體積

臨床觀察

?根據(jù)毒性反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重程度、毒性反應(yīng)速度和恢復(fù)期來確定臨床觀察頻率和間隔時(shí)間；

?在研究的早期階段，特別是急性毒性，需要增加觀察頻率。對(duì)于一般的臨床觀察而言，每天至少一次全面觀察動(dòng)物存活情況和臨床反應(yīng)。

?應(yīng)系統(tǒng)記錄觀察到的現(xiàn)象，并保留每只動(dòng)物的觀察記錄；

病理學(xué)

?臨床病理學(xué)研究，通常會(huì)從血液學(xué)、臨床生化分析和尿液分析參數(shù)進(jìn)行分析評(píng)估；

?大體病理學(xué)：對(duì)動(dòng)物的尸體進(jìn)行詳細(xì)檢查和臟器稱重；

?組織病理學(xué)：將動(dòng)物器官和組織，置于適當(dāng)?shù)墓潭ㄒ褐羞M(jìn)行完整組織病理學(xué)檢查。

急性全身毒性試驗(yàn)

重復(fù)接觸全身毒性試驗(yàn)（亞急性、亞慢性和慢性全身毒性）