摘要：化學藥品注射劑生產過程使用的塑料組件系統與藥液接觸后可能產生相關浸出物，進而影響產品質量甚至危害患者安全。結合國內外已發布的相關標準及指南，對化學藥品注射劑生產用的塑料組件系統（如硅膠管、濾器等）相容性研究的一般思路進行介紹。認為制劑申請人作為責任主體，應基于風險評估及必要時的試驗研究，確認化學藥品注射劑生產中使用的塑料組件系統的適用性。總結了目前申報資料中發現的相容性研究存在的問題，以期為藥品研發及生產企業提供指導和幫助。

化學藥品注射劑生產所用塑料組件系統與藥液接觸后可能引入浸出物，進而影響產品質量甚至患者安全［1］。國家藥品監督管理局藥2020 年5 月發布的《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》［2］首次明確提出應根據溶液特點和生產工藝開展硅膠管等塑料組件的相容性研究，業界逐步開始關注并重視生產組件可能引入的相容性風險。為促進現階段化學藥品注射劑研究和評價工作的開展，規范和指導生產組件相容性研究，國家藥品監督管理局藥審中心于2020 年10 月對外發布《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南》［3］，應基于科學和風險的研究思路來開展注射劑生產過程中使用的塑料組件系統的相容性研究。本文結合國內外已發布的相關標準及指南，對化學藥品注射劑生產用的塑料組件系統相容性研究的一般思路進行介紹，同時總結了審評過程發現的相容性研究的存在的問題，以期為藥品研發及生產企業提供指導和幫助。

1 組件系統相容性研究整體思路

化學藥品注射劑生產過程使用的塑料組件系統的相容性風險通常來源于與藥液接觸后產生的相關浸出物［1，4］。化學藥品注射劑研究工作中，制劑申請人作為責任主體，應基于風險評估及必要的相容性研究，確認化學藥品注射劑生產中使用的塑料組件系統的適用性。

申請人應全面了解所用組件系統的材質及其表征、牌號或型號、生產過程中使用步驟、使用前預處理方式、與藥液接觸條件（如接觸時間、溫度、面積等）、使用次數等信息，對組件系統類型、液體特點、生產工藝等可能引入終產品浸出物的多個維度進行科學評估，基于風險評估結果開展相應的相容性研究工作。與包材相容性研究的思路有所區別，組件系統相容性研究中風險評估所發揮的作用較為關鍵。

1.1 組件系統的選擇確認

材料的良好表征是組件系統選擇使用的基礎和前提。組件系統生產商應對所選材料的質量嚴格把關，避免使用有毒有害的添加劑，注意添加劑使用量，做到從生產源頭控制風險。制劑申請人在選擇組件系統時，應加強生產商和供應商審計，可分別從質量保證體系、材料法規符合性聲明、特殊關注物質的聲明或承諾（如添加劑種類、用量限度符合性等）、檢驗報告或質量符合聲明等幾個方面予以關注。需要說明的是，不同組件系統在上述幾個方面所呈現的資質文件及表征測試研究關注點是不同的。

對于過濾器，由于其在注射劑生產中發揮的關鍵作用，生產商和使用者在濾器的選擇和使用方面均已經積累了豐富的經驗。通常來講，濾器不得與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量產生不利影響。濾器生產商一般應完成微生物截留測試、完整性測試、生物安全測試（毒性測試和內毒素測試）、流速測試、多次滅菌測試、可提取物測試、顆粒物釋放測試和纖維脫落測試等測試確認，并提供給濾器使用者相關測試數據及支持性文件［5］。藥品生產企業在選擇除菌過濾器供應商時，應審核供應商提供的驗證文件和質量證書。

與濾器不同，硅膠管組件的使用者在選擇和使用確認方面積累經驗相對有限。硅膠管生產企業通常會參照美國食品藥品管理局（FDA）21 CFR177.2600［6］、ISO10993［7］、《歐洲藥典》（9.0 版）3.1.9［8］及《美國藥典》（41 版）（U.S. Pharmacopeia，USP）<381>［9］、<661>［10］、<87>［11］、<88>［11］、<151>［12］等開展理化及生物學相關測試，部分企業還會開展金屬雜質、可提取物和可浸出物研究等，并將研究測試報告交給使用者（制劑生產企業），這些研究報告對使用者選擇組件供應商來說是非常有價值的信息。部分硅膠管供應商還會提供給使用者關于生產用原材料（包括添加劑種類和用量，不含特殊物質聲明等）、合成工藝、生產環境潔凈區、監管合規信息等證明文件。

可見，不同組件系統類型選擇和確認的關注點會有所側重，即使是同類型的組件系統，不同生產商或供應商在表征測試及資質文件提供方面也會存在差異，因此研究工作中使用者可逐步積累經驗，針對不同類型組件系統分別建立嚴格的篩選確認流程和體系，整體原則是推薦優先選擇質量標準體系完善、標準符合性好的組件系統。必要時，藥品生產企業可將組件系統生產企業作為供應商進行管理，簽署相關質量協議和產品變更控制協議等，并定期進行文件審計或工廠現場審計。

1.2 風險評估

風險評估是進行相容性研究的前提和基礎，有利于指導后續相容性研究方案的設計，應予以足夠重視。通過風險評估，企業可以更加全面地了解產品及組件系統相互作用可能引入的相容性風險。考慮到組件的相容性風險通常來源于組件與生產液體接觸后產生的相關浸出物，相關的風險評估維度建議關注以下5 個方面：（1）接觸材料或組件系統的化學和物理性質；（2）接觸液體的化學性質；（3）接觸條件；（4）浸出物被制劑工藝消除或稀釋的能力；（5）與產品有關的風險，如劑型、臨床使用劑量、臨床治療時間等。以USP（PF）<1665>附錄提到的風險評估為例，重點考慮了塑料組件系統被液體浸出而且浸出物可能會帶來不利影響的維度，包括接觸時間、接觸溫度、液體化學組分、材料性質。對風險評估4 個維度進行“評級”，每個維度的級別賦值為1、2 或3，并最終得到數值風險序列，然后將數值風險序列與表征水平建立聯系。風險評估結果是產生3 個層次的風險：低風險（A 級）、中等風險（B級）以及高風險（C級）。除該案例的情形外，申請人也可結合自身產品和工藝特點，及既有經驗，自行建立風險評估方法。

1.3 相容性研究

相容性研究通常包括提取試驗及浸出試驗。提取試驗通常采用適宜的溶媒、藥品或模擬藥品，選用一定的提取方式和提取條件，在較嚴苛的條件下進行，目的是通過良好設計的提取試驗，對可提取的無機物和有機物進行可能的定性定量研究，對可提取物進行初步的風險評估，提示預測可能潛在的目標浸出物，指導后續的浸出物研究［13-14］。生產組件系統的相容性研究中的提取試驗可基于風險進行設計，浸出物研究也是根據需要進行（非必需），這與傳統包材相容性的研究思路不同。

1.3.1 提取研究

對于組件系統的提取研究，原則上來說風險級別越高，所需研究工作越深入全面。對于低風險級別，僅需開展部分簡化的化學測試，如不揮發物（NVR）、紫外吸光度（UV）等，而高風險級別則需要全面嚴格的化學測試（包括有機提取物測試），以獲取完整的有機提取物概況，必要時進行元素雜質測試。相對于低風險，高風險需要更多的提取溶劑種類、更多的提取物測試項目，具體可參考國內已發布的相容性研究技術指南（非強制要求）。需要指出的是，生產商提供的資料（如硅膠管和濾器等供應商提供的生物反應性測試結果），以及供應商自身開展的提取試驗，均可適當參考和引用。

此外，開展提取試驗時，應對提取方式、溶劑、提取比例、溫度、時間等進行合理選擇和設計。提取方式建議采用動態方式（如攪拌或者循環），模擬實際生產工藝且強度不低于實際生產的情況，或采用其他科學合理的方法并說明選擇依據；提取溶液可選擇pH 3 的酸性提取液、pH 10 的堿性提取液、50%乙醇水，同時根據液體特點，考慮極性、pH值、離子強度等因素，適當對提取溶液進行替換或者調整；提取溶液的用量應保證組件系統表面積與溶液體積比（SA/V）在合適范圍內，如SA/V選擇6∶1 或1∶1；提取溫度和時間原則上不低于實際生產過程中組件系統和液體之間的接觸溫度和時間，如接觸時間過長，也可通過提高溫度縮短時間的加速方式；提取過程中組件系統的處理方式應與實際使用時的處理方式保持一致。如無特殊考慮，可采用3 種推薦溶劑在40 ℃提取溫度提取1 d 的典型條件，該條件可覆蓋絕大多數生產情境，綜合考慮了組件系統與藥液接觸條件的多樣性、企業的研發負擔以及提取測試結果的相關性等多個方面。如遇到更極端情況，如堿性更強、溫度更高、時間更長等，可適當替換。

提取試驗完成后需對試驗結果進行分析和評估。NVR、UV 等測試結果可提示提取物的相關特征信息，一般只需報告結果，無特定限度要求，可提示提取物的相關特征信息，如實測值較大需關注，較大的NVR可能預示著大量不揮發提取物的存在，也許風險被低估，建議進一步研究。可提取物反映了浸出物的最大可能，分析和結果評估非常重要，尤其針對高風險品種，國內已有一定的實踐基礎及研究積累，國內已發布的包材相容性指南都可作為重要參考指南［13-14］。此外，需注意選擇適當的分析方法，設置合理的報告限度，關注提取物概況的全面分析。對于硅膠管，需要關注有機溶劑的耐受性（尤其是含醇類的處方），除可能的抗氧劑和增塑劑外，尤其關注硅橡膠低聚物成分。對于過濾器，應對其結構組件、濾膜、支撐層和密封圈進行整體考慮，關注抗氧劑和增塑劑、硅橡膠低聚物（如環硅氧烷物質）、多環（多核）芳烴類物質。除以上關注物質外，還需關注對未知提取物質的分析和研究。其中，環狀硅氧烷具有細胞毒性，根據毒物測試結果：八甲基環四硅氧烷（D4），十甲基環五硅氧烷（D5）和十二甲基環己硅氧烷（D6）具有細胞毒性（4 級，嚴重反應性），并列入歐洲化學品管理局第19 批高度關注物質（SVHC）清單［15］。

考慮到擬評估的提取物是基于提取試驗得到的，提取條件可能無法充分有效地模擬實際使用條件，評估主要目的是為組件系統的選擇提供支持信息。如提取研究結果提示存在安全性風險，需慎重評估，根據風險程度決定是繼續使用或是更換。

1.3.2 浸出研究

根據提取研究結果，如需要進一步開展浸出試驗，可參照相關包材相容性研究指南的思路開展研究，合理設計試驗，基于可提取物信息分析預測潛在目標浸出物，重點關注提取研究檢出量較大、檢測靈敏度低的或毒性高的物質。應證明在實際生產接觸方式和條件下浸出物不會帶來安全性風險或對產品質量產生不良影響。

2 申報資料中發現的相容性研究存在的問題

結合筆者的審評實踐，本文總結了申報資料中發現的生產組件系統相容性研究存在的部分問題，希望能夠引起關注。比如部分申報企業未能充分意識到制劑申請人的主體責任，過度依賴外包公司。申請人對自己所生產的注射劑產品信息的了解和掌握是最為充分的，基于所收集的生產組件系統的信息，可以更加全面合理地評估潛在風險，得出更加準確的風險評估結果。在此基礎上，經前期信息收集和評估，如為中高風險需要涉及進一步的提取研究時，考慮到外包公司在測試和數據庫方面的優勢，可再考慮進一步委托外包公司進行相關的試驗研究、測試和結果分析。

部分申報企業忽略對材料和組件系統的源頭控制，忽視對組件質量的評估以及對組件供應商審計，選用使用標準符合性差的組件系統。由于源頭控制的不確定性可能會引入較高風險，而這種潛在風險有時難以通過后續試驗研究給予提示，所以應重視源頭控制的理念。部分申報企業沿用或照搬注射劑包材相容性的研究思路，不經風險評估，盲目進行了大量的提取和浸出試驗，過度研究，浪費資源。由于包材與藥液接觸時間通常較長，而生產所用組件系統與藥液接觸時間通常有限，所以相關風險及研究思路也是存在差異的，不建議照搬包材相容性研究思路。

需要指出的是，上述存在問題在較早期申報資料中較為常見，隨著國內相容性研究指導原則的發布及技術要求的明確，以及藥審中心舉辦的研討和培訓，相關問題已逐步得到解決。

3 結語

化學藥品注射劑生產過程使用的塑料組件系統與藥液接觸后可能產生相關浸出物，進而影響產品質量甚至危害患者安全，近幾年逐步引起業界及監管機構的重視，相關研究標準及指導原則陸續發布。申請人作為責任主體，應加強組件系統的供應商審計工作，重視從源頭把關，在藥品研發初期對塑料組件系統進行科學選擇，充分借助風險評估工具，基于風險高低，合理設計相容性研究工作，在整個研發過程中對組件系統適用性進行確認，以有效避免生產組件系統可能引入的安全性風險或對產品質量的影響。大多數普通化學藥品注射劑的處方簡單、工藝條件溫和、組件系統接觸時間有限，基于對產品及工藝等的充分掌握和理解，如生產中選擇使用了質量符合性好的組件系統，基于風險評估，通常無需復雜的提取試驗以及浸出研究。筆者在2020 年7 月藥品審評中心舉辦的化學藥品注射劑一致性評價研討培訓班上也提到化學藥品注射劑的研發，是全面系統的工作，組件系統相容性研究作為產品開發的一項研究內容，應該引起關注，但是方向和思路應該正確，合理適度開展研究，不應過度要求。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突