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委托環氧乙烷滅菌詳述

嘉峪檢測網 2021-10-10 22:18

隨著國家對安全和環境兩方面重視度的不斷提升，目前再批準新增EO滅菌柜的難度加大，常規的中小規模醫療器械制造商仍優先選擇委托滅菌的方式。在經歷過三類醫療器械委托環氧乙烷滅菌整個項目后在此分享個人心得，與同行共勉。

項目剛開始即已進入做戰狀態，上層不斷加碼至使難度提升，來自研發和管理層的要求有：

1．管理層希望整個項目加快進度，產品盡早拿證上市，當然這是全行業老板的期望；

2．同步開發的有三個三類介入器械，為降低成本，需要三個產品做一個滅菌組一次搞定；

3．三個產品相對價值較高，找研發合計需求樣本量，發現樣本量遠遠不夠，能現生產的還好，但部分外購件還受制于供應商的交期；

4．公司內部有個解析柜，領導要求要利用上，也就是整體滅菌和解析分開，委托滅菌然后自己解析，我夢想中的全托式交鑰匙工程模式破滅，哭。

雖然是委托滅菌模式，常規滅菌站會提供滅菌指導/滅菌方案和報告，但負責或主要聯絡人也不能完全不了解整個滅菌工藝，兩眼一摸黑的操作不認可，快速學習的方法有：

1．參與培訓

2．看相應的標準或指導原則

3．類似產品此前的滅菌報告學習等

在此過程中建議同步編寫內部委托滅菌策劃方案，此次依策劃方案的內容逐條展開描述及分享。

第一條：滅菌方式的選擇與評估

盡管公司每個人都知道我們的產品是要做EO滅菌的，但我們開發中產品材質/結構/包裝及耐受溫度等到底是否適宜EO滅菌？此部分仍需分析評價。評估的項目如下：

1．產品材料EO滅菌的適宜性，可依據YY/T1267中的附錄表對應查找評價其EO滅菌的適宜性，如下表依實際產品材質信息對應分析：

大類	小類	一次性使用（1或2個滅菌周期）
大類	小類	相溶性	注釋
金屬材料	不銹鋼	●●●	-
熱塑性塑料	HDPE	●●●●	通常相容，高密度的聚乙烯可能用損失一些拉伸性能
熱塑性塑料	PC	●●●●	一些材料可能會應力破裂，并且在多個周期后其拉伸性能會喪失
包材	特衛強透氣纖維	●●●●	-
	PET/PE膜	●●●●	通常相容，高密度的聚乙烯可能損失一些拉伸性能
	纖維紙、紙板	●●●●	-
注1：來源YY/T 1267-2015 附錄A 表A.1 注2：●表示次等，●●表示中等，●●●表示良好，●●●●表示優秀。注3：U表示未知，NL表示不適合，L表示適合。

2．產品物理特性及結構與滅菌方式的適宜性評估

序號	物理特性及結構評估內容（是否有影響滅菌過程選擇的設計特征）	A產品	B產品	C產品
1	預期用途：一次性使用還是多次使用？	一次性使用	一次性使用	一次性使用
2	預期用途：使用人群是（早產兒、新生兒、兒童、成人）？	成人	成人	成人
3	預期用途：接觸人體時間？	≤24H	≤24H	≤24H
4	結構有無密封通道？	無	無	無
5	是否有降低熱量、水分或滅菌氣體傳遞的裝置？	無	無	無
6	是否有組合配置藥液或可能受影響的藥物或配置？	無	無	無
6	影響初始污染菌的原材料/制造條件描述？	潔凈車間生產；部分非潔凈車間生產部件，在潔凈車間內清洗+包裝，保證初始污染菌在100cfu/件內；
7	產品或包裝對溫度的限制？	例：均為常規的金屬和高分子材料保守評估≤60℃適宜，對應材料每款材料的溫度耐受分析如下表中述；
8	產品或包裝對濕度的限制？	例：均為常規的金屬、高分子材料及包材 ≤85% 適宜
9	產品或包裝對壓氣的耐受限制？	例：均為透氣性包材,產品結構無鋒利棱角或已做保護，保守評估可承受-80kpa
10	是否透氣性包裝材料？	是	是	是
11	其他有可能影響產品性能的工藝要求	無	無	無

產品材質溫度耐受的分析：

材質類別	型號或牌號	T g 或 Tm	適宜滅菌溫度	評估說明
金屬材料	不銹鋼	N/A	≤60℃	適宜，金屬材料的耐受溫度遠高于60℃
熱塑性塑料	HDPE XX	例：75℃	≤60℃	適宜
熱塑性塑料	PCXX	例：135℃	≤60℃	適宜
注1：材質的Tg 和Tm 可以查材料的材質證明或DSC檢測可得；注2 ：此部分的評估還可作為后面產品加速老化溫度的設定的依據，參考標準有AMI TIR17 ;

結合以上作個小結說明。

第二條：產品族建立及族代表型號選擇

A適用于同一產品多個型號，首先產品族的建立評估滿足如下考慮要素：

a) 產品設計和功能

b) 制造方法

c) 生產環境或區域

d) 構成材料

e) 包裝材料

f) 無菌屏障或保護性包裝結構

g) 密度

h) 尺寸和/或表面積

i) 生物負載

B 對每個產品族的所有型號進行評估，選擇最難滅菌產品（常稱為“主產品”）作為代表。評估項目結合GB/T 18279.2 選擇出每個產品族的代表型號：

序號	評價項目	型號01	型號02	型號03
1	是否有更多受限制的通道或內室	-	-	-
2	有較少的開口	-	-	-
3	有更多的表面積	-	-	-
4	有更多的配合面	-	-	-
5	有更多的封閉處	-	-	-
6	有更長或更窄的內腔	例：內管最細	-	-
7	有會降低熱量、水分或滅菌氣體傳遞的改動或不同	-	-	-
8	存在明顯高于參照產品的生物負載數量或抗力	-	-	-
9	對于所有采用的處理方式或滅菌方法有不良影響的材料和結構	-	-	-
注1：評估選擇適宜型號打“√”無區分項目“-”表示

結合以上作個小結說明。

第三條：滅菌組填充物的選擇與評估（若適用）

性能鑒定過程中可選擇用填充料或可銷售的產品作負載，本項目預期使用填充料，填充料的選擇需滿足整體負載結構尺寸、堆放方式、密度、材料組成和托盤包裝的使用和類型，填充料的準備要求及實際操作評估如下：

序號	評估項目	實際操作要求
1	填充料的提供	公司內部預計可提供少量，其它由滅菌廠商提供
2	填充料滅菌托盤確認	滅菌托盤依選定之滅菌柜適用的固定裝載托盤
3	填充料裝載的結構和尺寸	填充料所用包裝箱需與后續常規滅菌箱尺寸、結構等保持一致
4	填充料堆放方式	堆放方式需與后續滅菌操作堆疊方式保持一致
5	填充料密度及材料組成	填充料密度及組成材質與實際滅菌組三款產品保持一致，依產品基本信息可知：密度約為0.1 材料主要為：高分子材料及部分金屬材料
6	填充料的重復使用	若需重復使用填充料，需在再次使用前進行充分的解析，依成品殘留標準管控；在下一周期開始前需將負載及其填充品平衡至環境條件（溫度和濕度）同正常生產狀態下。

結合以上作個小結說明。

第四條：BI的選擇與評估

生物指示物是一種滅菌工藝的微生物監測器材，它用于驗證滅菌工藝能否滅活那些對基準滅菌工藝具有確定抗力的微生物，生物指示物是直接用于估計滅菌工藝的微生物殺滅力的方法。依據GB/T 19972-2005 /ISO14161:2000 、GB 18281.1-2015/ISO 11138-1:2006 、GB 18281.2：2015/ISO 11138-2:2006 標準對此次滅菌確認適用的BI的選擇、使用及檢驗結果等進行評估如下：

序號	選擇或評估項目	評估結果
1	試驗微生物/菌種	黑色枯草芽胞桿菌
2	可追溯到公認的菌種保藏機構	ATCC®美國模式培訓物集存庫菌種保藏編號9372 萎縮芽胞桿菌
3	BI選用類型	自含式生物指示物 3M Attest™ 1264 自含式可防止二次污染且操作便捷
4	活菌量/微生物數量≥1.0x106CFU	2.7x106CFU
5	微生物抗力（D值在54℃）≥2.5min	(54℃)2.7min
6	品牌	3M Attest™
7	批號、有效期是否標識	有批號及有效期標識，有效期：自生產日期起為2 年
8	存儲方式或要求	貯存于室溫: 15-30℃; 相對濕度為35-60%
9	是否符合GB 18281.2：2015/ISO 11138-2:2006標準要求	是，如附圖產品說明
10	使用方法	依說明書操作書： 1.將環氧乙烷滅菌生物培養指示劑放于一標準測試包中; 2. 按照國家規范, 分別將測試包放于鍋內不同位置; 3. 滅菌完畢, 取出生物指示劑; 4. 擠破內含的安瓿, 與一支對照管一起放于37℃培養鍋培養 5. 48 小時后, 閱讀結果
11	培養方式及時間	培養溫度：37±2℃ 培養時間說明書：48 小時后
12	判斷方法	1. 培養后, 滅菌管不變色(呈綠色), 表示滅菌通過; 2. 培養后, 滅菌管變色(呈黃色), 表示滅菌不通過;(必須及時查出滅菌失敗原因)。
13	處置	陽性的指示劑, 須環氧乙烷滅菌后丟棄

BI示意圖及標簽如下：

委托環氧乙烷滅菌詳述

第五條：PCD的制作與評估

A．分類定義說明

過程挑戰裝置(PCD)用于定義、確認或常規監視和控制，過程挑戰裝置（PCD）對過程的挑戰性應大于或等于產品中最難滅菌的部分。位于產品內部或待滅菌負載內的過程挑戰裝置為內部過程挑戰裝置（IPCD），而位負載外表面上的紙箱或容器之間的，或外部容器表面或在支撐負載的框架上的過程挑戰裝置通常稱為外部挑戰裝置（EPCD）。

B. IPCD的制作

IPCD由我司制作提供，操作中可直接將微生物挑戰物BI放置于產品結構中滅菌因子最難到達的部位。依據各個產品結構設計內部PCD即IPCD ，各個產品IPCD設計示意圖如下：

委托環氧乙烷滅菌詳述

說明：

1. 上圖為成品示意圖，內管為兩端能氣通道，Y接口為封閉口單向通道；

2. 下圖為IPCD設計圖，BI放置于內管最遠端且單向封閉，分析依據如下：

A. 內管內腔體為整個產品內腔體積最小且最長的腔體，如下截面圖B；

B. Y型接口為封閉單向通道，通氣部分腔體，如下截面圖A;

委托環氧乙烷滅菌詳述

依設計尺寸計算：

內管ID ：0.Xmm OD :1.XXmm

外管ID ：X.X0mm

依右圖計算通氣腔面積：

面積A 為：0.XXmm2

面積B為：X.XXmm2

面積A > 面積B

整體長度相差不大的情況下腔體積相較同上；

考慮到面積A對應為單向封閉通道，設計IPCD將BI接入內管端且一端封閉，滿足最小最遠腔體，為滅菌因子最難到達的部位。

C. EPCD的制作

預期EPCD置于滅菌箱外部，擬由滅菌方提供，要求微生物挑戰物（BI）型號參數的選用同IPCD選用一致，滅菌確認過程中需將內部過程挑戰裝置（IPCD）和外部過程挑戰裝置(EPCD)同時暴露在一個部分周期內，評估兩者相對抗力，常規EPCD的抗力應大于或等于IPCD，若EPCD的相對抗力小于IPCD相對抗力（不超過20%），兩個過程挑戰裝置可視為等同的。

第六條：滅菌廠商評估

在現有的滅菌合格供方中選擇適宜的滅菌廠家，可依據YY/T 1403-2017環氧乙烷分包滅菌的要求進行評估，并需簽滅菌操作協議，對滅菌方現場作現場評估審核等，目前公司合作中的委托方有A和B ，兩家公司評估信息如下：

序號	評估項目	評估結果
1	供應商能力調查表	《供應商調查表》YYYY年MM月廠商已填寫提供新版
2	供應商資質資料	營業執照（副本）已有有效期至2045-04-20 ISO13485:2016 質量管理體系認證證書（范圍：醫療器械的生產及提供一次性使用醫療器械環氧乙烷滅菌服務） TUV萊茵 SX XXXXX有效期至2021-08-21 提供符合ISO11135:2014醫療器械滅菌服務
3	供應商現場審核資料	供應商現場審核記錄, 2019.07.01日完成，無發現項，記錄完整
4	委托滅菌協議	委托滅菌服務協議，新增產品需另行簽核

第七條：滅菌驗證過程策劃

依據GB18279.1-2015/ISO11135-1:2007 對附件項目產品滅菌確認過程進行初步策劃，如下：

序號	滅菌確認過程	操作策劃
1	滅菌驗證合同簽核	在滅菌確認活動開始前雙方簽定滅菌驗證合同；需規范雙方工作范圍及職責、操作依據、柜子大小及有效期等；
2	滅菌柜的IQ/OQ報告提供	滅菌服務提供方：XX提供已選擇的相應的滅菌柜近期的IQ/OQ報告YY需現場進行確認；
3	滅菌驗證方案	滅菌服務提供方：XX依附件系列產品設計滅菌驗證方案，YY需進行確認；
4	滅菌驗證準備工作	填充物的提供：XX協助提供； IPCD和EPCD的準備：IPCD由YY提供、EPCD由XX提供，滅菌樣品由YY提供； BI的選擇依第四條操作； IPCD的制作依第五操作；依滅菌柜大小對預期的最大裝載和最小裝載模式進行確認，由XX提供最大裝載托盤尺寸計算方式并執行操作，最小裝載依單箱裝載方式；
5	滅菌驗證操作策劃	確認方法：選普遍使用且方法較簡單的滅菌過程殺滅率保守性確定方法---過度殺滅法，當暴露時間為兩倍時，環氧乙烷暴露過程至少可達到12芽胞對數下降值（SLR）；
		產品預處理：微生物對環氧乙烷滅活的抗力受其含水量的影響，需依實際地區環境必要時對產品進行冷處理后再進行預熱處理，預處理依最大裝載，常規在三個半周期進行；
		短周期操作：由XX完成，獲得微生物計數數據或部分殺滅數據的同時保持其他所有參數不變：注意需對樣品、IPCD和EPCD進行抗性對比，選出最難滅菌的產品或IPCD；常規參數設置為下限條件；
		半周期操作：由XX完成，總共運行三次連續的試驗，結果為生物指示物全部滅活以確認最小暴露時間。重復使用的填充物或樣品需經充分的解析及環境溫濕度平衡；常規參數設置為下限條件，*連續成功的3次操作；
		全周期：由XX完成，總共運行2次，依計算的SLR設定降低至少12的常規處理參數；產品的物理性能等由YY進行檢測；同步解析時間評估，由YY進行解析驗證并進行EO殘留量檢測；常規參數設置為上限/下限條件各1次；產品滿載和最小裝載各1次； *模擬二次滅菌1次；
6	解析驗證操作策劃2	解析操作：解析由YY完成，取全周期產品進行解析后EO殘留量進行檢測，分時間段檢測初步確認解析到多少天后EO殘留可達到合格范圍；
7	報告輸出及歸檔	需歸檔的資料如下：滅菌確認合同；滅菌確認方案；滅菌確認報告；滅菌確認完成后，形成裝載、滅菌參數的作業指導書；

*項目為重點或加分項目哦。

第八條：滅菌日常監控策劃

依據GB18279.1-2015/ISO11135-1:2007 對附件項目產品滅菌日常監控過程進行初步策劃，如下：

序號	日常滅菌過程	操作策劃
1	日常滅菌操作	由XX依滅菌確認得出參數進行日常滅菌操作，解析由YY完成；由XX提供EPCD并培養觀察7天；產品性能及EO殘留量等由YY進行操作完成；日常滅菌過程中YY可在送滅菌的大貨中增加放置同驗證型號一致的BI進行常規監控；
2	產品放行	確定常規處理過程記錄的數據符合滅菌過程的要求；確定全部生物指示物BI(廠商EPCD及YY監控BI)測試合格；取樣檢測產品無菌性能，成品留樣保留產品無菌檢測用量，用于異常分析或追溯等；取樣檢測產品EO殘留結果符合標準要求；
3	偏差處理	在出現偏差時雙方應積極分析尋找原因，必要進需進行再驗證確認，可依驗證參數對實物進行一次重復滅菌；

其它再鑒定策劃，和偏差項目等描述依常規報告填寫。

總結，本文章為個人項目策劃操作實例展示，著重描述了委托滅菌的內部策劃步驟，需要負責人對產品的深度剖析，還有標準的理解及部分常規管理知識，最后再強調貫穿整個過程的關鍵：溝通，常規滅菌驗證至少持續3個月，對應外部滅菌站，內部研發/生產等部門，在協調工作中特別大家都秉承著相互尊重和合作共贏的態度讓整個項目順利完成。

來源：德大器械產業管家

委托環氧乙烷滅菌詳述

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