醫療器械行業與藥品行業都是致力于人類健康的，兩個行業一直以來就存在相互融合與重疊的地方。科學技術的進步也不斷促使兩個行業的結合，特別是軟件以及嵌入技術的應用模糊了兩個行業的界限。新技術的發展在增加產品復雜性的同時，也帶來了法規監管的復雜性。

 

歐盟委員會及監管機構，如EMA，通過制定藥物與器械組合產品的指南文件來協調法規要求，以推動新的組合產品的上市。新的醫療器械法規MDR【1】和體外診斷醫療器械法規IVDR【2】對不同情況的組合產品的法規要求也進行了規定。

 

本文將討論不同藥物與器械組合產品在歐盟法規框架下的合規路徑。

 

# 備注#

 

歐盟法規中沒有藥物與器械組合產品的明確定義，本白皮書中的藥械組合產品指的是醫療器械組合了藥物（包括生物制品）的治療/診斷產品。

 

本文主要內容源自BSI醫療器械白皮書《藥品行業與器械行業的融合》中關于法規監管方面的內容，但沒有包含白皮書中關于藥物與器械組合產品的詳細舉例介紹以及相關技術發展情況的介紹內容。

 

考慮到中國最近發布了新的藥械組合產品的注冊要求，本文在最后以附論的形式對歐盟與中國此類產品的評審注冊進行簡要的比較。

 

本文概覽

 

1.歐盟藥物與器械組合產品的4種不同情況及相對應的合規路徑概述

 

2.藥械組合產品（藥物起主要作用）的法規總結

 

3.械藥組合產品（器械起主要作用）的法規總結

 

4.藥物輸注類器械的法規總結

 

5.上市后考量

 

6.結論

 

7.附論——歐盟與中國對藥械組合產品評審上的比較

 

1、Introduction

 

歐盟藥械組合產品的4種不同情況及相對應的合規路徑概述

 

在歐盟，藥物與器械組合產品有可能作為藥品，也有可能作為器械進行監管，具體取決于產品主要的作用原理。如下是歐盟藥物與器械組合產品4種不同情況下合規路徑的對應表：

 

 

MDR Article 1(8)規定了對一體式含藥器械的法規要求:

 

當藥物起輔助作用時，產品作為醫療器械進行監管。當藥物作用被認為是輔助作用時，公告機構需要在頒發此類產品的CE證書前獲得藥品主管機構的科學意見。

 

當藥物起主要作用時，組合產品按藥品法規進行監管。這種情況下，MDR的通用安全與性能的要求(GSPR)需要適用器械部分。

 

MDR Article 1(9)規定了對給藥器械的法規要求：

 

a)如果給藥器械與藥品組合為一體上市，這種組合下的器械部分是專用于其組合的藥品的使用，且不能被重復使用。這種組合產品按照藥品法規進行監管，這種情況下，MDR的通用安全與性能的要求(GSPR)需要盡可能的適用器械部分；

 

b)其它情況下，給藥器械按照醫療器械法規進行監管。當醫療器械沒有和藥品進行物理上的組合，那么器械需要符合醫療器械的法規要求，加貼CE標識，藥品必須按照藥品指令獲得使用上市許可。

 

根據MDR Article 117規定了藥品指令【3】的修訂要求，當一體式藥械組合產品（藥物其主要作用）制造商向歐盟藥品評審機構遞交產品注冊資料時，需要包含器械部分滿足MDR GSPR的評審結論。

 

為了實施相應的要求，歐盟藥品管理局EMA在其網站發布了關于醫療器械專題網頁：

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/medical-devices

 

其中包含了如下值得關注的EMA發布的文件：

 

（1）關于EMA配合實施MDR與IVDR實施的Q&A文件

 

https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/questions-answers-implementation-medical-devices-vitro-diagnostic-medical-devices-regulations-eu/745-eu-2017/746_en.pdf

 

（2）與器械一起使用情況下的藥品質量文件指南

 

https://www.ema.europa.eu/en/quality-documentation-medicinal-products-when-used-medical-device

 

（3）咨詢程序-含輔助藥物成份的醫療器械

 

https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/medical-devices/consultation-procedure-ancillary-medicinal-substances-medical-devices

 

2、Summary

 

藥械組合產品（藥物起主要作用）的法規總結

 

藥械組合產品（藥物起主要作用）的典型例子包括：預充注射器，加壓定量吸入器(pMDI), 自助注射器，無針胰島素注射器等。

 

注：英文白皮書中對藥械組合產品有較詳細的舉例和說明，詳見英文白皮書

 

如上文所講，一次性且一體專用的藥械組合產品（DDCs）是按照藥品指令進行監管的。MDR Article 117提出對藥品指令(2001/83/EC)附錄I 3.2章節第12點的修訂：

 

根據MDR Article 1（8）或MDR Article 1（9）第二小段，歸屬藥品指令監管的藥械組合產品，其上市許可申請文檔，應包括根據MDR附錄I GSPR的要求對器械部分進行符合性評估的評估結果，可行時，評估結果應包含在使制造商可以在器械上加貼CE標識的制造商EU符合性聲明或公告機構頒發的相關證書中。

 

歐盟藥品管理局（EMA）與各成員國主管機構要求制造商遞交的上市許可申請資料中包括器械的CE證書或符合性聲明（I類不需要公告機構介入時），特定情況下（沒有公告機構頒發的CE證書，當假設器械部分可以單獨使用，又屬于需要公告機構介入的情況），需要有公告機構對器械的符合性評估意見。MDR下，公告機構可以提供一份報告給制造商，詳細的包含關于器械符合性的評估意見。獲得MDR授權的公告機構清單在歐盟的NANDO數據庫中可以查詢。

 

3、Summary

 

械藥組合產品（器械起主要作用）的法規總結

 

械藥組合產品（器械起主要作用）的典型例子包括：藥物洗脫支架，含抗菌劑的敷料等

 

注：英文白皮書中對藥械組合產品有較詳細的舉例和說明，詳見英文白皮書

 

MDR 附錄 VIII規則 14

 

所有含有某種物質的器械，當這種物質根據第 2001/83/EC 號指令第 1 條第 2 點的規定，在單獨使用時，可被視為一種藥品時（也包括該指令第 1 條第 10 點所定義的源自人體血液或血漿的藥品），且該物質在該器械起輔助性作用，此類器械均歸類為 III 類。

 

因此在歐盟，械/藥組合產品（器械起主要作用）是作為醫療器械進行監管的，上市前需要符合MDR的要求，根據MDR 附錄IX Article 5.2（b）的要求，對輔助藥物按照藥品指令進行模擬評審，不管輔助藥物是否易作用于人體。因此除了滿足MDR的要求，還需要有描述藥物信息、在器械中如何被組合/放入、在器械中進行怎樣的測試，以及臨床與非臨床安全信息的藥品技術文檔。為了符合藥物指令，文檔應符合通用技術文檔的格式。同時還需要提供給公告機構一份描述器械中增加這種藥物的風險/受益的分析報告。只有當輔助性藥物的風險/受益評價結果是正面結論（受益大于風險）時才能獲得MDR證書。MDR中的藥品咨詢過程需要按照2001/83/EC藥物指令的藥物評審過程進行，咨詢過程的期限要求為210天。

 

輔助性藥物的任何變化，比如：生產、測試、與器械的結合方式的變化，以及任何會影響械藥組合產品穩定性或適應癥上的變化，都需要向最初咨詢的藥品主管機構進行補充咨詢。這些變化都要按照變更程序進行，對變更的補充咨詢的期限是60天。

 

藥物咨詢程序需要的藥品技術文檔提交要求參見：

 

EMA技術文檔要求：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-recommendation-procedural-aspects-dossier-requirements-consultation-ema-notified-body-ancillary_en.pdf

 

人用藥品申請者通知：

https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf

 

MEDDEV 2.1/3 rev 3：

http://www.meddev.info/_documents/2_1_3_rev_3-12_2009_en.pdf

 

4、Summary

 

藥物輸注類器械的法規總結

 

藥品輸注類器械（非一體/非專用）需要按照MDR進行合規評估；當屬于有源器械（有使用儲存的能量）時，其分類適用Annex VIII rule 12。此類器械的預期用途需要結合藥品才能實現，由于器械與藥物是分開的，在器械的認證過程中，預期用途的考量是非常重要的，以確保其IFU和宣傳材料中所提到的所有適用的藥品都是有使用許可的。器械不能用于未經批準的藥物的使用。

 

GSPR 10.3規定：如果器械的預期用途是給藥，這些器械應按照相關藥品的管理規定以及符合藥品適應證和器械預期用途的性能保持要求，以與相關藥品相兼容的方式進行設計和制造。

 

當器械制造商改變藥物輸注方式時，需要注意其預期輸注藥物的監管狀態。如果器械影響藥物的藥物代謝動力學性能，許可使用傳統輸注方式的藥品不是必然的許可使用新的輸注器械。進一步信息見GSPR 10.3。

 

5、Post-Market

 

上市后考量

 

藥物與器械組合產品的制造商都需要面臨來自EMA關于主動的上市后監督的要求。當遞交上市許可申請時，需要認真考慮如何符合上市后安全報告方面的要求，因為僅僅依賴被動的投訴和不良事件報告的上市后監督方式是不能被接受的，制造商需要準備上市后監督計劃。MDR附錄XIV也強化了上市后風險評估的法規要求。醫療器械法規中的上市后監督要求同樣適用于按照藥品指令進行監管的藥械組合產品。

 

根據MDR，上市后監督計劃必須包含主動收集，記錄和調查來自醫護專業人員，病人以及使用者的與器械相關的投訴以及不良事件信息的要求，以確認器械全生命周期的安全與有效性，保證已識別風險以及基于事實證據的新識別的風險的持續可接受性。這就需要有體系來保證及早發現器械可能的故障、并發癥以及使用數年甚至數十年后才可能發生的這兩方面的情況，并保證適宜的風險降低措施的實施。這意味著產品開發人員需要從多角度來考慮產品全生命周期的風險，比如：材料、人因工程等。

 

對介于器械與藥物的產品而言，上市后監督同樣重要。所有報告的分析都需要各部門的通力合作來確保合適的專家參與以及合適的數據輸入。2018年Kastanos K提出一個關于使用含紫杉醇用于治療股腘動脈閉塞性疾病的器械的潛在長期安全關注【4】。此關注就是通過Meta分析提出的，分析提示含紫杉醇的球囊和支架相比不含藥的此類產品存在潛在安全方面的關切，此關切的提出需要跨部門團隊來理解這些數據對器械的影響，這些效應是否與藥物成份、使用的支架、特定的病患群體有關，抑或與這些器械使用的臨床實踐過程有關，這些都需要藥物與器械專家從產品的開發到制造，一直到上市后數據的分析通過互動交流的方式才能確認。

 

備注：Meta分析：對具備特定條件的、同課題的諸多研究結果進行綜合的一類統計方法

 

6、Conclusion

結論

 

隨著科技的發展，藥品與器械的交叉融合越加突出。對于制造商以及立法者而言，法規監管變得更具挑戰性，最新的法規有助于管理這種交叉狀況，也可能有助于應對state-of-the-art的變化。新技術給行業及其監管方也帶來新的監管領域和挑戰。監管方與行業正在一起努力找到一條既能避免阻礙創新，又能保證公眾安全的監管道路。隨著法規的協調，新技術的進步以及藥物與器械交叉領域的繁榮發展，可以預見病人健康保證水平可以因此獲得提高。

 

7、Comparison

 

歐盟與中國對藥械組合產品評審上的比較

 

中國國家藥監局于2021.7.23發布了新的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（2021年第52號）【5】，對藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的醫療產品的注冊事宜進行了規定。如下是歐盟與中國在相關事宜上的簡單比較：

 

1. 通告中規定了藥械組合產品管理屬性判定準則：藥物起主要作用歸屬藥品法規管理，器械起主要作用歸屬器械法規管理；這與歐盟的判定準則相一致。

 

2. 通告中規定了當管理屬性難以判定時的界定程序：對于藥械組合產品不能確定管理屬性的，申請人應當在申報注冊前向國家藥品監督管理局醫療器械標準管理中心申請藥械組合產品屬性界定。相比較而言，歐盟的界定過程比較復雜，根據歐盟醫療器械法規MDR前言部分第8點：在遇到法規適用問題時，成員國主管機構有責任逐例確定具體產品的法規適用性，當成員國找不出明確依據/給不出確定結論時，歐盟委員會應進行裁定，裁定時應適當向歐盟其它監管機構，如應歐盟藥品管理局、歐盟化學品管理局和歐洲食品安全局，進行咨詢。

 

歐盟臨界產品界定機構列表：

https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_topics-interest/docs/md_mdeg-borderline-classification_en.pdf

 

盡管歐盟的法規適用界定比較復雜，不過難以界定的情況很少，另外，歐盟有發布臨界產品手冊，對其收到的臨界產品的法規適用進行逐例說明。其中已經列出了23個與藥品法規相界定的案例。

 

臨界產品判定手冊：

https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_topics-interest/docs/md_borderline_manual_05_2019_en.pdf

 

3. 通告中規定了藥品審評中心與醫療器械技術審評中心建立協調機制的要求，需要根據實際情況確定是否需要聯合評審，而歐盟則明確規定了公告機構提供評估意見（對藥物起主要作用的藥械組合產品），以及公告機構咨詢藥品主管機構的要求（對器械起主要作用的械藥組合產品）。