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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-09-14 21:20
一、工藝研究的目的和意義
在藥品注冊(cè)申報(bào)和審評(píng)中,無(wú)論是研發(fā)還是監(jiān)管,對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)較為關(guān)注。在技術(shù)審評(píng)報(bào)告中,對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)也是審評(píng)的重要部分,申報(bào)單位也充分認(rèn)識(shí)到質(zhì)量研究的重要性。此外,相關(guān)質(zhì)量研究指導(dǎo)原則的建立和不斷推行,也使研發(fā)者把質(zhì)量研究作為藥品申請(qǐng)注冊(cè)最重要的部分詳加研究。
現(xiàn)在,我們對(duì)藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)、生產(chǎn)出來(lái)而不是檢驗(yàn)出來(lái)的這一觀點(diǎn)有了清晰的認(rèn)識(shí),科學(xué)合理的、能經(jīng)濟(jì)的重現(xiàn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),藥品生產(chǎn)過(guò)程的全面控制以及關(guān)鍵工藝參數(shù)直接影響著藥品的質(zhì)量。基于這種認(rèn)識(shí),在藥學(xué)的技術(shù)評(píng)價(jià)中,需要將處方篩選、制劑配制工藝研究和驗(yàn)證的評(píng)價(jià)作為重要評(píng)價(jià)內(nèi)容體現(xiàn)在審評(píng)報(bào)告中。
二、處方工藝開發(fā)
2.1小試處方與工藝確定
Ø 小試目標(biāo)處方以及范圍
Ø 小試工藝流程圖
Ø 中控(工藝和質(zhì)量)指標(biāo)
Ø 中控標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)(協(xié)調(diào)QC)
Ø 中控檢驗(yàn)SOP開發(fā)(協(xié)調(diào)QC)
Ø 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)SOP(協(xié)調(diào)QC)
Ø 取樣和留樣計(jì)劃
三、制劑工藝研究
制劑工藝研究就是對(duì)工藝參數(shù)的研究和優(yōu)化,確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù),通過(guò)確定工藝的耐用性研究,建立生產(chǎn)工藝操作范圍,進(jìn)而確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目,并最終通過(guò)工藝的驗(yàn)證體現(xiàn)不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的重現(xiàn)性。
工藝研究的目的就是為了保證在藥品的配制條件和參數(shù)的控制下,得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。所以制劑生產(chǎn)工藝的研究對(duì)藥品質(zhì)量是非常重要的內(nèi)容。
個(gè)人對(duì)生物藥的非最終滅菌注射劑生產(chǎn)工藝研究所涉及的內(nèi)容進(jìn)行梳理,通過(guò)參考美國(guó)FDA對(duì)仿制藥生產(chǎn)工藝的技術(shù)資料的具體要求,探討工藝中可能的影響因素,初步探索工藝研究和驗(yàn)證的基本內(nèi)涵,理解是否正確還請(qǐng)各位老師指正。
四、工藝研究的基本思路
工藝研究通過(guò)工藝參數(shù)的優(yōu)化研究,確定達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量要求的生產(chǎn)參數(shù)范圍。也就是說(shuō),在參數(shù)范圍內(nèi)的生產(chǎn),產(chǎn)品的質(zhì)量的均一性和重現(xiàn)性一般能得到較好的保證,這為生產(chǎn)工藝的實(shí)施(操作)提供可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。同時(shí)在產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)資料中對(duì)生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵參數(shù)也能進(jìn)行充分的驗(yàn)證。
其研究可分為兩階段實(shí)施:
首先,在樣品的小試階段,通過(guò)對(duì)工藝參數(shù)的評(píng)價(jià),對(duì)處方的合理性進(jìn)行驗(yàn)證,確定影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)。
其次,通過(guò)中試樣品或生產(chǎn)樣品的生產(chǎn),確定工藝的耐用性,為生產(chǎn)工藝建立操作范圍,并通過(guò)工藝控制得到符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。在建立以上研究參數(shù)后,最后對(duì)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。
4.1、注射劑小試規(guī)模樣品的工藝研究
小試規(guī)模樣品的工藝研究主要包含以下內(nèi)容:
A.確認(rèn)最佳制劑處方組成;
B.對(duì)關(guān)鍵參數(shù)的評(píng)價(jià);
C.關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)。
A.確認(rèn)最佳處方的組成:在處方篩選和優(yōu)化過(guò)程中,通過(guò)藥物與輔料相容性的研究以及處方的優(yōu)化,基本得到有試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的處方組成。但由于在處方篩選中使用的設(shè)備以及條件不一定適合生產(chǎn),所以這種處方組成是否能在制備過(guò)程中制得符合要求的樣品,需要在小試生產(chǎn)中得到確認(rèn)。對(duì)處方進(jìn)行調(diào)整,進(jìn)而確定最佳的處方組成。
B.工藝參數(shù)的評(píng)價(jià):一般情況,對(duì)于非最終滅菌注射制劑的生產(chǎn),一般包括物料的輔料配制、蛋白濃縮原液和輔料溶液的混合、冗余除菌過(guò)濾,灌裝、軋蓋、目檢、最后是包裝。如果將每一步驟作為生產(chǎn)單元,則應(yīng)該對(duì)每一生產(chǎn)單元的參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià),以保證下一道工序質(zhì)量。
C.關(guān)鍵參數(shù)的確定:通過(guò)對(duì)每一步驟生產(chǎn)單元工藝參數(shù)的研究和確認(rèn),選擇和確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響最大的一些參數(shù)作為制備過(guò)程中必須監(jiān)控的參數(shù),即得到所謂的關(guān)鍵工藝參數(shù)。也就是說(shuō),通過(guò)關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制,在規(guī)范的生產(chǎn)流程中,產(chǎn)品的質(zhì)量可以得到保證。
4.2.注射劑小試工藝優(yōu)化
4.2.1工藝步驟:
Ø 操作單元1-清洗準(zhǔn)備
Ø 操作單元2-配液、過(guò)濾
Ø 操作單元3-瓶處理
Ø 操作單元4-灌裝
Ø 操作單元5-軋蓋、密封性檢測(cè)CCIT與考察
Ø 操作單元6-目檢
Ø 操作單元7-包裝
4.2.2濾膜選擇(吸附)和過(guò)濾工藝
Ø 濾膜材質(zhì)、型號(hào)、廠家信息
Ø 濾膜與藥液相容性:對(duì)藥液成分是否吸附,是否影響藥液外觀、pH、有關(guān)物質(zhì))
Ø 濾膜通量:過(guò)濾速度(高粘度藥液需評(píng)估,可模擬生產(chǎn)過(guò)濾壓力,評(píng)估單位面積單位時(shí)間內(nèi)過(guò)濾藥液體積)
4.2.3與容器(如儲(chǔ)液袋)、管道相容性考察
Ø 藥液與生產(chǎn)容器、管道相容性評(píng)估(理化性質(zhì))/相容性考察
Ø 生產(chǎn)過(guò)程中光照影響評(píng)估
Ø 存儲(chǔ)時(shí)間Holding time/穩(wěn)定性考察
4.2.4剪切力考察
剪切與蛋白質(zhì)變性,有些機(jī)械處理如揉捏、攪打、均質(zhì)等,由于剪切力的作用使蛋白質(zhì)分子伸展,破壞了其中的α-螺旋,使蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變而導(dǎo)致不可逆變性。
4.2.4.1剪切時(shí)間和力量影響
4.2.4.2蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速影響
4.2.4.3硅膠管直徑
4.2.5儲(chǔ)存條件研究:如2-8℃避光保存,避免冷凍。
4.2.6 API溶解性研究
4.2.7 API和產(chǎn)品樣品的熱性能研究
差示掃描量熱儀(DSC)測(cè)量樣品由于物理和化學(xué)性質(zhì)的變化而發(fā)生的焓變與溫度或時(shí)間的關(guān)系。
4.2.8 震蕩研究
4.2.9 酸堿強(qiáng)制降解研究
4.2.10解凍程序研究:DS儲(chǔ)存溫度與儲(chǔ)存容器
4.2.11加料順序研究:API溶解性、處方中有不同極性成分、加料順序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響時(shí)需考察此工藝。
4.2.11.1加料順序::分別溶解后混合;先溶解A,再加入B;先溶解A,再加入B;
4.2.11.2考察指標(biāo):顏色:澄清度,溶解速度,粒徑等;
4.2.12混合時(shí)間/速度研究
4.2.12.1說(shuō)明:對(duì)于蛋白溶液劑,配制時(shí)僅液液混合的,小試研發(fā)不研究混合參數(shù),在放大生產(chǎn)時(shí)再考察確認(rèn)混合均勻性(中控考察),混合速度根據(jù)經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)(參考振搖影響設(shè)計(jì)合適的轉(zhuǎn)速)。
4.2.12.2對(duì)于多分散體系,混合時(shí)間影響最終粒徑分布、包封率、聚集體等的建議做此研究。
4.2.13配液、過(guò)濾系統(tǒng)吸附性考察綜合
藥物的吸附考察包括配液-過(guò)濾-罐裝整個(gè)過(guò)程中,可通過(guò)對(duì)各過(guò)程的單獨(dú)分解考察。
4.2.14配液、過(guò)濾系統(tǒng)操作過(guò)程中微生物負(fù)荷的考察
4.4.2.15灌裝量確認(rèn)【根據(jù)藥典】
對(duì)于低粘度產(chǎn)品,灌裝量根據(jù)藥典建議,對(duì)于高粘度產(chǎn)品,需進(jìn)行灌裝量確認(rèn)。
注射液理論裝量XXX,藥典建議的過(guò)量灌裝量XXX,設(shè)計(jì)裝量XXXX,配制目標(biāo)處方,裝量(g)=密度X裝量(ml)+XXX,按藥典方法進(jìn)行裝量檢測(cè),將取該重量藥液加入目標(biāo)包材中,再用XX ml注射器吸取藥液加入另一標(biāo)準(zhǔn)量筒或潔凈容器中(針頭尺寸:XXX),針頭中的藥液不排凈,稱重,根據(jù)研究結(jié)果確定灌裝量為XXX。
4.2.16充氮?dú)獗Wo(hù)工藝研究建議
4.2.16.1充氮?dú)庾饔茫撼涞獨(dú)庥兄谝种扑幤返难趸到猓蕴岣咧苿┓€(wěn)定性。對(duì)于注射液,是在灌裝藥液時(shí)進(jìn)行無(wú)菌氮?dú)獬涮睿谒幰汗嘌b針前后各有一個(gè)氮?dú)夤嘌b針,可以在灌裝藥液前先充填氮?dú)怛?qū)趕注射劑瓶/注射器內(nèi)的空氣,灌裝藥液后再次充填氮?dú)怛?qū)趕頂空氣體,然后加膠塞密封,這樣可以將注射劑瓶中的空氣接近驅(qū)趕完全,殘氧量降至可接受范圍;對(duì)于凍干粉,就在解析干燥完成后進(jìn)行氮?dú)夥刺罴纯桑瑑龈煞坩槼涞鄬?duì)容易。
4.2.16.2氮?dú)庾鳛樽⑸鋭┧幱幂o料,應(yīng)滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)。注射液氮?dú)獬涮畹牧髁亢蛪毫σ詽M足殘氧量要求和不將藥液吹出/起泡即可,具體參數(shù)可以在做PQ時(shí)確定;關(guān)于PQ,可以在培養(yǎng)基灌裝時(shí)模擬充氮,檢測(cè)頂空氣體殘氧量和充填氮?dú)饬髁康年P(guān)系。
4.2.17工藝放大研究建議
參考下表設(shè)計(jì)各個(gè)工序研究的內(nèi)容和評(píng)價(jià)指標(biāo)(各項(xiàng)目根據(jù)實(shí)際情況設(shè)計(jì))。
工序
研究?jī)?nèi)容
評(píng)價(jià)指標(biāo)
評(píng)價(jià)方法
解凍
解凍時(shí)間
解凍完全
目測(cè)冰塊消失時(shí)間
配制
攪拌速度/時(shí)間
粒徑分布
DLS
外觀
目測(cè)
過(guò)濾
濾膜材質(zhì)
化學(xué)相容性
濾前濾后含量、pH等
中間體暫存期
化學(xué)性質(zhì)
考察不同時(shí)間理化性質(zhì)變化
微生物
考察不同時(shí)間無(wú)菌、內(nèi)毒素情況
灌裝
灌裝速度
裝量
裝量檢測(cè)
凍干
一次升華
一次升華時(shí)間
水分/壓力升測(cè)試
解析干燥
解析干燥時(shí)間
水分
軋蓋
密封性
染料法(建議藥典法)
將鋁蓋去除,采用染料浸泡,考察包裝系的完整性
清潔
灌裝系統(tǒng)
清洗程序
清潔后殘留檢測(cè):TOC、內(nèi)毒素
清潔后取樣檢測(cè)
4.2.18清洗方法確認(rèn)
Ø 蛋白溶解性
Ø ADE、LD50、PDE
Ø 清洗方法研究(僅非常規(guī)清洗方法)
Ø 清潔檢驗(yàn)方法驗(yàn)證(擦拭取樣方法驗(yàn)證、沖淋檢驗(yàn)限度驗(yàn)證)
Ø 清潔檢驗(yàn)SOP
目前最常用的化學(xué)殘留限度計(jì)算方法主要有以下四種:
1、基于最低日治療劑量的千分之一標(biāo)準(zhǔn)生物活性的可接受限度:最低日治療劑量的1/1000
2、基于濃度的10ppm標(biāo)準(zhǔn)
3基于毒理的限度標(biāo)準(zhǔn)(PDE:每日允許暴露量)在可以獲得可接受日暴露水平(ADE)或允許日暴露量(PDE)
4基于半數(shù)致死量LD50(半數(shù)致死量(median lethal dose),簡(jiǎn)稱LD50(即Lethal Dose, 50%),是描述有毒物質(zhì)或輻射的毒性的常用指標(biāo)。)的限度標(biāo)準(zhǔn)
5、目視限度(目視檢查可以達(dá)到的限度)。目視檢查在清潔驗(yàn)證中常作為擦拭法或沖淋法檢查的補(bǔ)充。根據(jù)文獻(xiàn),目視檢查的限度可以達(dá)到1~4μg/cm2(參見(jiàn)PDA TR29)。因此,使用前文所述4種方法計(jì)算得到的限度也可以和目視限度進(jìn)行比較。如果計(jì)算得到的限度明顯大于目視限度,那么通常認(rèn)為該限度不可取、需要重新考慮并計(jì)算。
4.3.Eng run
4.3.1方案起草(含compatibility兼容性、holding time保持時(shí)間、filling curve灌裝參數(shù)、(lyophilization parameter凍干參數(shù)),清潔方案確認(rèn)。
4.4.符合GMP run(協(xié)助)
4.4.1方案/工藝規(guī)程起草(輔助)
4.4.2小試和中試技術(shù)轉(zhuǎn)移
4.4.3配合注冊(cè)申報(bào),提供研究資料和申報(bào)資料(新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)Investigational New Drug Application,簡(jiǎn)稱IND)及新藥上市許可申請(qǐng)(New Drug Application,簡(jiǎn)稱NDA)。
通過(guò)小試樣品工藝研究、優(yōu)化以及工藝參數(shù)的評(píng)估,確定生產(chǎn)規(guī)模的處方組成,并為生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的制備提供相關(guān)工藝參數(shù)范圍。
4.5、中試規(guī)模以及生產(chǎn)規(guī)模工藝(生產(chǎn)工藝即制造及檢定規(guī)程)的確認(rèn)和工藝驗(yàn)證
在完成小試樣品工藝優(yōu)化后,通過(guò)中試放大或生產(chǎn)規(guī)模的工藝,主要對(duì)工藝參數(shù)建立操作范圍、確定工藝的耐用性以及確定足夠的過(guò)程控制點(diǎn)等,為產(chǎn)品的生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。
4.5.1中試處方與工藝確定(放大與驗(yàn)證小試研究)(協(xié)調(diào)QA、QC、工程、物流):
Ø 結(jié)合生產(chǎn)條件提供擬放大的工藝流程圖,工藝方案與驗(yàn)證;
Ø 中控標(biāo)準(zhǔn)與檢測(cè)方法轉(zhuǎn)移
Ø 成品標(biāo)準(zhǔn)與檢測(cè)方法轉(zhuǎn)移
Ø 進(jìn)度反饋
Ø 生產(chǎn)型濾膜型號(hào)確定與濾膜采購(gòu)建議
Ø 提供與藥液接觸生產(chǎn)相關(guān)容器管道材質(zhì)信息(供相容性研究設(shè)計(jì))
Ø 清潔方法和清潔檢驗(yàn)方法驗(yàn)證
4.5.2 Engineering run(協(xié)調(diào)QA、QC、工程、物流)
協(xié)助研發(fā)方案設(shè)計(jì)(含compatibility、holding time、filling curve、lyophilization parameter)
方案審核(協(xié)調(diào)QA)
協(xié)調(diào)各部門檢驗(yàn)事宜
實(shí)施生產(chǎn)
生產(chǎn)總結(jié)
4.5.3 符合GMP run(協(xié)調(diào)QA、QC、生產(chǎn))
方案/工藝規(guī)程起草
記錄起草
協(xié)調(diào)各部門檢驗(yàn)事宜
實(shí)施生產(chǎn)
生產(chǎn)總結(jié)
技術(shù)轉(zhuǎn)移與提供研究資料和新藥上市許可申請(qǐng)(New Drug Application,簡(jiǎn)稱NDA)的配合注冊(cè)申報(bào)
眾所周知,對(duì)某一關(guān)鍵參數(shù)的控制不是控制該參數(shù)固定不變的數(shù)值,而是在一定范圍內(nèi)對(duì)這一關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制,例如,對(duì)攪拌速度的控制在10-85rpm范圍之間,均能有效保證制劑溶液在規(guī)定的時(shí)間混合均勻。
中試規(guī)模樣品的工藝研究的重點(diǎn)之一就是在GMP車間內(nèi),對(duì)生產(chǎn)設(shè)備以及生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行確定,結(jié)合小試樣品工藝研究數(shù)據(jù),通過(guò)放大的設(shè)備對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn),確定工藝參數(shù)范圍,為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的制劑藥品生產(chǎn)提供試驗(yàn)數(shù)據(jù),并通過(guò)此研究,確定生產(chǎn)工藝的基本流程。
工藝耐用性,就是在關(guān)鍵參數(shù)控制范圍內(nèi),均能較好重新生產(chǎn),有效保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。工藝的耐用性研究又進(jìn)一步驗(yàn)證工藝的可行性。
工藝控制點(diǎn)一般包含關(guān)鍵工藝參數(shù)、制劑中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過(guò)程中的環(huán)境控制。
工藝參數(shù)可以保證制劑產(chǎn)品在此工藝條件下具有較好的工藝重現(xiàn)性,而制劑中間體的質(zhì)量控制就是在工藝參數(shù)控制的條件下,對(duì)制劑中間體的質(zhì)量進(jìn)行定量的控制,以此保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。
生產(chǎn)工藝中的環(huán)境控制參數(shù):注射劑生產(chǎn)主要是潔凈度(異物、顆粒物粒徑)、無(wú)菌環(huán)境(微生物、內(nèi)毒素)、房間壓差、溫濕度等控制,保證注射劑微生物限度或無(wú)菌保障水平符合要求。環(huán)境控制參數(shù)對(duì)于生物藥制劑的生產(chǎn)非常重要。
通過(guò)中試或生產(chǎn)規(guī)模的工藝研究,確定關(guān)鍵參數(shù)范圍、工藝的耐用性以及規(guī)定過(guò)程控制點(diǎn)后,通過(guò)樣品的生產(chǎn)檢驗(yàn)以及對(duì)上述參數(shù)的數(shù)據(jù)評(píng)估,最終確定生產(chǎn)工藝。
五、工藝驗(yàn)證
確定生產(chǎn)工藝后,需要對(duì)確定后的工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證是在符合GMP車間內(nèi),按照中試規(guī)模或生產(chǎn)規(guī)模,對(duì)工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及工藝控制點(diǎn)全面地檢驗(yàn),通過(guò)樣品生產(chǎn)的過(guò)程控制和樣品的質(zhì)量檢驗(yàn),全面評(píng)價(jià)工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
1、工藝驗(yàn)證的規(guī)模和批次
工藝驗(yàn)證的規(guī)模應(yīng)該是中試以上或生產(chǎn)規(guī)模,按照既往國(guó)際多中心臨床研究品種的技術(shù)資料,中試規(guī)模一般是生產(chǎn)規(guī)模的1/3-1/5,例如,對(duì)于處在II期臨床研究的樣品,臨床研究樣品的生產(chǎn)規(guī)模在10000瓶以上時(shí),其中試規(guī)模樣品量一般在1/3左右。
工藝驗(yàn)證的批次一般要求按照工藝研究的研究結(jié)果至少連續(xù)生產(chǎn)三批符合質(zhì)量要求的樣品。
2、工藝驗(yàn)證中的過(guò)程控制和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)
經(jīng)過(guò)工藝驗(yàn)證和數(shù)據(jù)的積累,確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵控制參數(shù)以及工藝控制點(diǎn),并建立生產(chǎn)工藝的SOP,至此生產(chǎn)工藝研究以及工藝的驗(yàn)證基本完成。
六、小結(jié)
工藝研究和工藝驗(yàn)證是藥學(xué)研究的重要部分,同樣也是藥學(xué)評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。通過(guò)對(duì)工藝及其驗(yàn)證的評(píng)價(jià),將藥學(xué)評(píng)價(jià)重點(diǎn)“前置”。將工藝評(píng)價(jià)和質(zhì)量評(píng)價(jià)置于同等重要的地位,這樣才能真正體現(xiàn)出:通過(guò)工藝設(shè)計(jì)和工藝控制來(lái)保證藥品質(zhì)量的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的QBD理念。
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