2021 年5 月24 日開始施行的《藥品檢查管理辦法(試行)》中指出藥品檢查工作為對上市藥品的生產、經營、使用環節實施的檢查、調查、取證、處置等行為[1]。藥品檢查根據檢查性質和目的，分為許可檢查、常規檢查、有因檢查、其他檢查。而藥品的生產，就是將物料加工轉換成產品的一系列實現過程。產品質量基于物料質量，形成于藥品生產的全過程。藥品質量實現的要素包括通過對人員、設備、物料、工藝方法、環境設施、分析檢測等互相關聯活動的有效管理控制，最終使藥品質量達到預定的標準，正如美國FDA 將其檢查體系分為廠房設施與設備系統、物料系統、生產系統、包裝和標簽系統、實驗室控制系統六大板塊[2]。

在藥品生產現場檢查工作中，物料系統是貫穿檢查工作一條主線，包括從物料供應商的選擇，物料的購入、儲存、發放和使用(生產)，直到患者的全過程。物料的質量是產品質量的先決條件和基礎，同時物料系統檢查還能提供大量的相關信息予其他系統的檢查進行相互佐證，還能對被檢查對象的質量管理總體水平提供重要的評價指標。本文就藥品生產現場檢查工作中物料系統檢查的主要內容、常見缺陷問題以及檢查策略的思考開展研究[本文由藥研公眾號整理排版]。

1 藥品生產現場檢查工作中物料系統檢查的主要內容

《藥品生產質量管理規范》(2010 年修訂)中，對物料系統管理的主要要求為：應建立規范的物料管理系統并制訂物料管理的相關流程，做到規范購入、合理儲存、控制放行，使物料流向清晰、具有可追溯性；現場狀態應始終保持整齊規范、區位明確、標識清楚、卡物相符；保證物料的輸入到輸出的整個過程，嚴格防止污染、交叉污染、差錯、混淆等的發生[3]。

如圖1所示，物料在藥品生產過程中存在多個管理控制要點。筆者結合多年藥品生產現場檢查經歷，整理出物料系統檢查的主要內容包括：物料質量標準的符合性(應滿足注冊要求)；倉儲區條件符合要求(溫濕度監控措施，空間，距離，分區明確，防蟲鼠害措施，計算機自動化倉儲管理管理系統，特殊物料管理符合要求等)；物料供應商管理、采購、運輸的管理(供應商質量評估、現場審計、質量協議，合格供應商名單，供應商的資質，供應商的變更管理，物料中間商的控制、運輸過程條件的質量確認等)；物料和產品的接收、存放、標識及發放(物料及產品相關標識和記錄上的名稱、代碼、批號、數量、時間、質量狀態、備注等信息，物料包裝的完整性，取樣操作，物料交接確認記錄，有效期及復驗期，儲存條件符合規定并定期巡查，物料發放的先行原則，放行信息與質量部門報告/指令的一致性，物料平衡核算等)；不合格品、回收、返工、重新加工、退貨產品的管理；生產過程中的物料與產品管理(防止混淆、差錯、污染的措施，工序過程中的效期管理，暴露環境控制，包裝及標識，流轉和傳遞的確認，稱量操作等)；包裝材料(直接接觸包材的質量標準，安全存放，材質、內容、數量的管控等)等。

2 物料系統檢查常見缺陷問題

筆者綜合分析了2019~2020 年廣東省藥品生產現場檢查工作(藥品GMP 符合性檢查、跟蹤檢查、注冊核查)發現的缺陷，對其中物料系統檢查發現的缺陷進行歸類，總結出以下常見問題：物料的接收、鑒別、隔離、倉儲、處置、抽樣、測試或拒收書面程序不詳細，不足以保證上述各環節規范操作；物料不按規定條件貯存；倉儲區面積與功能與存放的物料不相適應；物料未按品種、批號分別存放，防止混淆及差錯措施不足；物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符；物料狀態標識不明確；不合格品、退貨品沒有專區或專庫存放；無合格供應商名單或未及時更新；未能向客戶或監管部門通知/申報關鍵物料供應商的變更；未定期評估供應商資質及檢驗報告的準確性、可靠性；物料采購、驗收、放行時未嚴格審核；物料級別、型號、材質混淆引起偏差；未對首次采購的三批物料實施全檢，對后續批次進行部分項目的檢驗，未定期開展全檢；中藥材、中藥飲片外包裝無產地等標識等[本文由藥研公眾號整理排版]。

3 藥品生產現場檢查工作中物料系統檢查的策略思考

筆者綜合上述物料系統檢查主要內容和發現問題的分析，結合經驗，對物料系統檢查工作的策略作出以下幾點思路研究，供各藥品檢查員參考。

3.1 緊抓關鍵物料，串聯藥品質量管理全過程開展檢查

在藥品生產現場檢查工作中，一般有三名或以上檢查員開展檢查工作，其中一名檢查員主要負責物料系統檢查，且該名檢查員還需負責其他系統的檢查。在人力資源及時間資源有限的條件下，對一個企業質量體系管理水平進行準確、客觀、合理及全面的評價，必須采用風險管理的理念[4]。通過對接受檢查品種生產工藝及關鍵質量屬性進行風險分析，選好特定的關鍵物料進行重點檢查，并根據檢查過程發現的證據鏈條進一步摸查其他系統。

在藥品GMP 符合性檢查、注冊核查等檢查前可充分掌握產品關鍵質量屬性和控制點的檢查中，可選取藥品活性成分、需要控制限度的有關物質、與反應完成率相關等影響產品質量關鍵參數的物料作為重點檢查對象；在跟蹤檢查、飛行檢查等難以在檢查前全面掌握被查品種/劑型涉及物料情況，且檢查節奏較快需要盡快開展全面檢查并及時固定現場證據的，建議采取邊檢查邊記錄企業重點品種涉及的物料，從倉庫和車間的實物、臺賬、記錄等線索中篩選出關鍵物料并進一步開展深度查核。

根據筆者的經驗，物料系統一般可從以下流程開展檢查：根據產品工藝規程、現場在庫物料等情況，選定的關鍵物料；順藤摸瓜對相關物料供應商資質、管理規程、驗收發放記錄、對應憑證、生產記錄等進行核查，確認是否均保持一致；若發現存在核查鏈條前后信息錯在差異，及時與檢查組內進行溝通討論，對物料體系的存在問題進一步核實；對涉及的其他檢查體系的內容及時分享，協助集體全面評價企業的質量管理體系執行水平及存在的缺陷問題。

在現場檢查過程中，若發現庫存物料質量存疑如存在物料關鍵質量信息與相關資料不符、在庫藥材非要藥典收載來源、存在無資質供應商物料、可疑的提取物添加劑等)，應及時固定現場物料，待進一步查核，必要時通知檢查派出機構啟動封存或送檢等處理。

3.2 關注合格供應商檔案，核對是否存在使用未經申報物料生產行為

在藥品生產企業現場檢查中，一般均要求核實物料來源、處方、生產工藝、質量標準是否與注冊相一致。在藥品注冊核查工作中更是將申報材料的真實性及與實際生產的物料來源、處方、生產工藝、質量標準的一致性作為是否“通過”的重要判定標準[5]。

藥品檢查員應主動索要合格供應商名錄，查核在庫物料和購進單據，核實是否存在非名錄所列供應商物料。檢查過程中應特別注意同品種物料存在多個供應商的情況，是否存在混淆物料、以次充好投入生產的情況。核對主要供應商的檔案、資質，供應范圍和現場實物是否一致，是否在國家公布的質量公告名單或投訴、嚴重失信名單中。進口物料應有進口批件及口岸相關證明文件。還應關注供應商相關的資質、購銷合同、質量協議是否及時更新。

3.3 關注物料平衡，揭示生產管理的異常情況

通過核查對物料出入庫記錄、批生產記錄相關內容，對物料和收率平衡進行復核，如發現個別物料的實際使用量偏離工藝處方理論投料所需數量時，應主動關注是否存在少投料或替代性投料等問題。正常生產狀態下，物料的驗收、發放、退回的時間、批號、數量等流轉信息應與產品的階段性生產節奏和需求量相匹配，對物料消耗的數量、頻率等開展核查，能有效發現生產工藝的異常情況，予其他體系的檢查工作引入有力依據。

3.4 核對實驗用物料臺賬，確認質量檢驗行為的數據可靠性

檢查過程中可留意原料、成品、關鍵物料的取樣、檢驗記錄等內容，確認開展的對應檢驗項目的實驗需材(如標準品、對照品、設備耗材、處理工藝物料等)。核對質量檢驗記錄，特別是需使用計算機化管理系統檢驗設備的審計追蹤原始信息[6]。進一步核實際檢驗所用材料的領用日期、領用數量等是否與檢驗行為的開展相一致，作為確證企業質量檢驗行為真實性的有力依據。

3.5 核實購銷發票，佐證是否存在物料使用的陽奉陰違

當檢查過程中對企業是否存在外購其他不符合注冊要求的物料存疑時，可考慮從物料購銷發票開展核查。核對原輔料購進發票、采購合同、運貨單據等內容，是否存在購銷發票上品名、型號、數量等與物料流轉記錄存在差異，同一物料價格存在較大波動及異常。藥品檢查員應充分考慮上述異常情況背后是否隱藏著違法生產行為的可能性，及時調整檢查目標及策略，按需采取憑證封存、控制等措施，必要時可向檢查派出機構申請向上游企業進行延伸檢查[7]。

4 結語

物料系統是藥品生產質量管理過程中貫徹到底的一條線索，緊抓這一線索與其他質量管理要素的聯系，將有利于對生產企業質量保障水平的評價工作。且事實證明，不少藥害事件的源頭均是法律意識淡薄的企業出于降低成本、達到指標等目的，從物料體系上實施了不按處方投料、以次充好、非法添加等違法行為[8]。藥品檢查是一項科學工作，各藥品檢查員在開展現場檢查工作中，除規范明確要求檢查的內容外，更應善于發掘不同體系間的有機聯系，積極思考，探索出更多具有實際指導意義的檢查策略[本文由藥研公眾號整理排版]。