制劑的質量標準研究是仿制藥開發最關鍵的一環，同時質量標準的研究貫穿于小試、中試、工藝驗證、報批的全過程，現針對整個研發過程中制劑質量標準的研究闡述如下。

一、質量標準的生命周期

二、質量標準研究過程 

1、 信息調研

首先查詢各國最新藥典、FDA、EMA審評報告、日本IF文件、進口注冊標準查詢品種的質量標準，并列表對比。在項目的初期擬定需要研究的成品質量標準。

具體實例1：某注射液，通過調研各國藥典，在ChP、USP及BP均有收載，質量標準列表如下：

質量標準擬定依據：根據注射液一致性評價技術要點，制劑的質量標準應不低于各國藥典標準，綜合此品種各國藥典所述，制定質量標準如上表所示。應注意pH值標準與制劑處方相關，因研究用參比制劑為美國上市，與歐洲上市的制劑處方略有不同，故此品種pH值的質量標準根據參比制劑的說明書制定。 

2、 制定研究計劃

根據擬定標準制定質量研究計劃，計劃應盡可能全，包括各國藥典的標準項，并與項目研發進度相適應。

3、 小試階段分析方法建立及方法學預驗證

根據小試工藝開發的需求建立分析方法，此時建立方法的原則有：優選藥典方法（中國藥典及參比制劑上市國藥典）或原料的檢測方法；檢測時間不宜過長，滿足處方篩選需求。應進行預驗證的方法有：片溶出曲線測定方法、含量測定方法、有關物質檢測方法。

具體實例2：某小規格片劑溶出度檢測方法各國藥典對比如下：

上述分析可知，除中國藥典外，各國藥典中溶出度的檢測方法均為熒光分光光度法，思考原因應為規格小，熒光分光光度法檢測靈敏度較高所致。又經文獻查詢，中國藥典2005版此品種溶出度項下檢測方法也是熒光分光法，但方法操作繁瑣，重現性差，自2010年版藥典開始，修改為小杯法及高效液相色譜法。因HPLC法較為普遍，重復性高，故考慮用HPLC法進行方法摸索。 

溶出儀條件方面，各國藥典均不一致，考慮參比制劑為美國上市，故前期方法建立時選擇中國藥典和美國藥典方法進行對比研究。

另藥典的供試品配制方法中，對過濾體積的要求有特殊規定，可能在酸性介質中濾膜吸附較嚴重，這些都需要在方法建立的過程中進行考量。

4、 中試階段質量標準的建立

確立原料、輔料、包材、中間體、成品的質量標準。

原料標準：原料應盡可能選擇登記狀態為A的原料。質量標準一般與廠家標準一致，并滿足制劑需求。片劑用原料應研究原料晶型、粒度，根據研究結果確定是否定入標準。用于注射劑用原料應規定細菌內毒素、重金屬、微生物限度。

輔料標準：輔料選擇原則為：有登記號為A的就選A的廠家，如為注射劑，有注射級應選擇注射級。國產輔料的質量標準根據現行版藥典制定，進口輔料綜合進口登記標準、中國藥典標準、所在國家的藥典標準制定，一般選擇最嚴原則；藥用級輔料用于注射級應增訂微生物及細菌內毒素控制。

包材標準：直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥監局頒布的藥包材標準。

中間產品：根據制劑工藝需求及成品的質量要求制定。

成品質量：根據各國藥典及相關指導原則綜合制定，檢測方法優選藥典方法，若制定新的檢測方法，需證明新方法不劣于藥典方法。

5、 分析方法學驗證、確認與轉移。

原輔料的方法學驗證一般在中試之前完成，中間產品和成品的方法學驗證一般在中試完成后用中試樣品進行，并在工藝驗證之前完成。此外，在研發單位完成方法學驗證的分析方法需與生產企業進行方法轉移。

6、 質量標準文件生效 

研發單位提供文件清單：原料、中間體、成品的質量標準、檢驗操作規程；輔料、包材的標準要求；分析方法驗證報告。轉移至生產企業，由生產企業生成相關質控文件。

7、 質量標準的升級

質量標準可能發生變更的三大節點：申報、發補、批準生產。務必在三大節點核對生產企業的文件與申報資料的一致性及時間邏輯的正確性。

8、關于儲存條件和有效期

具體實例3：某片劑，參比制劑為美國橙皮書，國內有仿制藥上市。中國藥典和參比制劑說明書規定的儲存條件如下：

美國藥典的受控室溫（controlled roomtemperature）為20~25℃或MKT值不超過25℃。

中國藥典陰涼處指不超過20℃。鑒于美國藥典和中國藥典對溫度的要求不同，如果參比制劑說明書規定儲存條件為受控室溫或不超過25℃，且申報者穩定性研究只提供了25℃的數據時， CDE一般會批準25℃以下保存，但是國內并無25℃以下的倉庫，如此條件下，成品只能放在陰涼庫了。所以如果制劑性質較穩定，建議此類品種可同時考察25℃和30℃兩個長期條件，如果30℃穩定性沒有問題，可按常溫進行申報。

三、小結：

在制劑質量標準研究過程中，我們遵循的依然為國內外的各項相關指導原則，如：《ICHQ6A：質量標準：新原料藥和新藥制劑的檢測方法和可接受標準》、《境外已上市境內未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求》、《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等。本文從研發思路及審評趨勢的角度對仿制藥制劑的質量標準研究過程做了相關總結，希望可以為廣大制劑分析研究同行提供一些參考。