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采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選鹽酸乙胺丁醇片制備工藝

嘉峪檢測網        2021-08-11 17:08

【摘要】目的 通過比較鹽酸乙胺丁醇片在四種介質中的溶出行為,獲得具有區(qū)分力的溶出曲線,并以此為依據,篩選出溶出曲線與參比制劑最為相近的制備工藝。方法 建立具有區(qū)分力的溶出曲線測定方法,以該溶出條件考察不同制備工藝自制制劑的溶出行為,采用相似因子(f2)法與參比制劑比較溶出曲線,得到最相近的制備工藝。結果 溶出曲線方法采用槳法,溶出介質為水介質,體積為900 ml,轉速為50 r/min,HPLC 法檢測;濕法制粒法和流化床制粒法的制備工藝對應的f2 因子分別為31.1、60.4,表明流化床制粒法與參比制劑制備工藝最為相似。結論 具有區(qū)分力的溶出曲線可用于鹽酸乙胺丁醇片制備工藝的篩選;兩種制備工藝所得片劑溶出行為具有顯著差異;流化床制粒法所得片劑與參比制劑體外溶出行為最相似。

 

乙胺丁醇作為一線抗結核藥品,常與利福平、異煙肼、吡嗪酰胺合用治療各種肺結核及肺外結核,被認為是安全有效、不良反應發(fā)生率較低的重要藥物[1]。鑒于全球還有很多人感染結核病,當今結核病仍未有效控制,世界范圍內對抗結核藥的需求仍然巨大,因此有必要開展鹽酸乙胺丁醇片仿制制劑與參比制劑的一致性評價研究,提高仿制制劑的質量。而采用有區(qū)分力的溶出曲線來剖析仿制制劑的內在質量,是用于評估仿制制劑處方工藝、獲得參比制劑關鍵特征以及提高生物等效性試驗通過率的重要手段之一[2]。本研究采用了日本上市的Ebutol ® Tablets 250 mg 作為參比制劑[3],以具有區(qū)分力的溶出曲線為依據,篩選出與參比制劑最為相近的制備工藝,為仿制制劑放大生產工藝的確定提供參考,并為提高生物等效性試驗的通過率提供依據。

 

1 儀器與材料

 

1.1 儀器

 

GH-200 型電子分析天平(日本AND 公司);FADT-1202自動溶出試驗儀(上海富科思分析儀器有限公司);紫外分光光度計(北京普析通用儀器有限責任公司);高效液相色譜儀Agilent 1260[ 安捷倫科技(中國)有限公司]。

 

1.2 材料

 

鹽酸乙胺丁醇片(規(guī)格:250 mg,廣州白云山明興制藥有限公司);鹽酸乙胺丁醇片參比制劑(規(guī)格:250 mg,日本科研株式會社);鹽酸乙胺丁醇對照品(中國食品藥品檢定研究院);氯化鈉、醋酸鈉、磷酸二氫鉀、十二水合磷酸氫二鈉、鹽酸、冰醋酸、磷酸、氫氧化鈉、醋酸銨、醋酸銅均為分析純,甲醇為色譜純,水為純化水。

 

2 方法與結果

 

2.1 自制制劑的制備

 

采用相同的制劑處方,以濕法制粒工藝和流化床制粒工藝制備鹽酸乙胺丁醇片的自制制劑,兩種工藝的過程描述如下。

 

2.1.1 濕法制粒工藝

 

采用濕法制粒壓片技術,步驟如下:①過篩:將原料藥和輔料分別過篩備用;②混合:將原輔料置于濕法制粒機中混合均勻;③制粒:將粘合劑噴入上步混合均勻的粉末中制軟材,12 目篩濕整粒;④干燥:將所制顆粒加入流化床,干燥至水分合格;⑤總混、壓片:加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻后壓片;⑥包衣:將薄膜包衣預混劑加入水中攪拌成均勻狀態(tài)的混懸液,包衣即得。

 

2.1.2 流化床制粒工藝

 

采用流化床一步制粒技術,步驟如下:①過篩:將原料藥和輔料分別過篩備用;②制粒、干燥:將噴槍安裝于適宜高度噴孔,設定適宜的霧化壓力、進風風量、進風溫度,噴入粘合劑溶液,控制流速進行制粒,制粒結束后直接進行干燥,并干燥至水分合格;③整粒:30 目篩整粒;④總混、壓片:加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻后壓片;⑤包衣:將薄膜包衣預混劑加入水中攪拌成均勻狀態(tài)的混懸液,包衣即得。

 

2.2 溶出曲線分析方法的建立

 

由于選用日本科研株式會社的鹽酸乙胺丁醇片作為參比制劑,自制制劑的多介質溶出曲線分析方法基于日本橙皮書進行開發(fā),同時參考中國藥典ChP2020 鹽酸乙胺丁醇片的溶出度分析方法,建立溶出曲線分析方法。

 

2.2.1 溶解性

 

參照中國藥典ChP2020,通過搖瓶法測定利鹽酸乙胺丁醇在pH1.2 鹽酸溶液、pH4.0 醋酸鹽緩沖液、pH6.8 磷酸鹽緩沖液和純化水中的飽和溶解度[4]。結果鹽酸乙胺丁醇在4 種溶出介質中飽和溶解度分別為836.2 mg/ml、835.3 mg/ml、845.9 mg/ml、841.0 g/ml,溶解性良好且溶解度受pH 值影響不大。

 

2.2.2 溶出曲線試驗方法

 

選擇pH1.2 鹽酸鹽溶液、pH4.0 醋酸鹽緩沖液、pH6.8 磷酸鹽緩沖液和純化水作為四種溶出介質,溶出條件為槳法,50 r/mim,溶出介質體積為900 ml,取樣時間點為10、20、30 min。

 

2.2.3 溶出曲線定量方法

 

檢測方法為高效液相色譜法(HPLC),色譜條件如下:色譜柱:Agilent ZORBAX SB-C18(4.6 mm×250 mm,5μm);流動相:醋酸銨/ 醋酸銅溶液- 甲醇= 88∶12(V/V);流速:1.0 ml/min;柱溫:40℃ ;進樣量:10 μl;檢測波長:270 nm。

 

2.3 方法驗證

 

2.3.1 專屬性試驗

 

取供試品溶液、對照品溶液、空白輔料溶液及四種溶出介質分別按2.2.3 項下的色譜條件進樣。結果顯示,在四種溶出介質條件下,溶出介質和空白輔料在乙胺丁醇出峰處不出峰,無干擾,樣品溶液的主峰保留時間與對照品溶液一致,該方法專屬性良好。

 

2.3.2 線性范圍

 

精密稱取鹽酸乙胺丁醇對照品約70 mg,置100 ml 容量瓶中,加純化水稀釋制成約700 μg/ml 對照品儲備溶液。精密量取鹽酸乙胺丁醇對照品儲備液1、2、2、10、5 ml 分別置于25、25、10、25、10 ml 量瓶,作為線性10%、20%、50%、100%、125% 水平溶液,分別進樣檢測,以峰面積對濃度進行線性回歸。4 種介質平行操作,結果見表1。

 

采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選鹽酸乙胺丁醇片制備工藝

 

結果顯示,4 種溶出介質條件下,鹽酸乙胺丁醇在10% ~ 125%樣品濃度范圍內,線性相關系數的平方r 2 均為1.000(> 0.995),線性結果符合可接受標準。

 

2.3.3 準確度

 

精密稱取空白輔料適量置于不同1 000 ml 量瓶,分別加入約27.8、278 及347.5 mg 鹽酸乙胺丁醇原料藥,用溶出介質定容至刻度,每個濃度平行操作3 份,分別配制成高、中、低3 個水平的回收率溶液,過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液,按2.2.3項下的色譜條件進樣測定。4 種介質平行操作,10% 準確度溶液的回收率為91.7% ~ 100.2%(在80.0% ~ 120.0% 之間);RSD 為0.5% ~ 3.2%(< 20%);100% ~ 125% 準確度溶液的回收率為99.7% ~ 101.8%(在95.0% ~ 105.0% 之間);RSD 為0.1% ~ 0.5%(< 5%);9 份樣品溶液回收率的RSD為0.5% ~ 3.2%(< 15%)。鹽酸乙胺丁醇各濃度的回收率和RSD 結果符合可接受標準,說明該方法準確度良好。

 

2.3.4 重復性及中間精密度

 

取自制制劑6 片,按照“2.2.2”項下的溶出試驗方法,在10、20、30 min 時取樣測定;另取同批號的自制制劑6 片,由不同分析員,在不同的日期采用不同的儀器同法取樣測定。4 種介質平行操作,不同分析人員在10 min 和20 min 取樣時間點平行6 份樣品溶液的溶出度平均值為37% ~ 75%(< 85%),差值為1% ~ 2%(< 10%);在30 min 取樣時間點平行6 份樣品溶液的溶出度平均值為88% ~ 95%(> 85%),差值為1% ~ 4%(< 5%)。不同分析人員各自在10 min 時6 份樣品的RSD 為6.3% ~ 10.5%(< 20%),12 份樣品的RSD 為7.9% ~ 9.6%(< 20%);在20 min和30 min 時6 份樣品的RSD 為4.0% ~ 9.8%(< 15%),12 份樣品的RSD 為4.9% ~ 8.5%(< 15%)。結果表明,該試驗方法的重復性及中間精密度良好。

 

2.3.5 溶液穩(wěn)定性

 

取“2.3.4”項下的對照品溶液及任一杯樣品溶液,分別于2℃~8℃冰箱和室溫放置2 d 后進行測定。結果顯示,在4 種介質中,在2℃~8℃冰箱和室溫條件下貯存2 d 的對照品溶液與0 d 相比,回收率為98.0%~101.1%(在98.0%~102.0%之間);在2℃~8℃冰箱和室溫條件下貯存2 d 的樣品溶液與0 d 相比,回收率為98.0%~101.9%(在98.0%~102.0% 之間),說明對照品和樣品在四種介質中穩(wěn)定性良好。

 

2.4 采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選制備工藝

 

以“2.1”項下所述的兩種工藝制備鹽酸乙胺丁醇片,以日本科研株式會社的市售產品(批號:L69680)作為參比制劑,以“2.2”項下的溶出曲線試驗方法對制備工藝進行篩選。參照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》[5] 的溶出曲線相似性比較要求,當仿制制劑與參比制劑在15 min 的平均溶出度< 85%,則進行相似因子f2 的比較,若相似因子f2 ≥ 50,可認為兩者溶出曲線相似。即制備工藝以所得溶出曲線與參比制劑相似者,且f2 因子數值最大者為佳。

 

2.4.1 參比制劑多介質溶出曲線

 

取日本科研株式會社的市售產品按“2.2”項下的方法進行溶出曲線的考察,在四種溶出介質中溶出曲線比較見圖1。

 

采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選鹽酸乙胺丁醇片制備工藝

 

結果顯示,參比制劑在4 個介質中溶出行為差異不大,而純化水較其他3 個介質更環(huán)保、方便易得,因此選取純化水作為篩選不同制備工藝的區(qū)分介質。

 

2.4.2 不同制備工藝的自制制劑與參比制劑的溶出曲線比較

 

取濕法制粒工藝自制制劑、流化床制粒工藝自制制劑按“2.2”項下的方法進行溶出曲線的考察,在純化水中溶出曲線與參比制劑相比所得的f2 因子結果見表2,溶出曲線比較圖見圖2。

 

采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選鹽酸乙胺丁醇片制備工藝

 

采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選鹽酸乙胺丁醇片制備工藝

 

由兩種不同制備工藝所得的自制制劑與參比制劑的f2 因子的結果(表2)可知,采用流化床制粒工藝所得片劑在水介質溶出f2 值> 50,溶出行為與參比制劑相似,具有較好的工藝可行性,據此判斷采用流化床制粒工藝為較佳處方。

 

2.4.3 流化床制粒工藝制備的自制制劑在四種介質中的溶出曲線考察

 

采用流化床一步制粒的工藝制備1 批自制制劑(022-00592-22)與參比制劑(L69680),按“2.2”項下的方法,考察自制制劑與參比制劑在四種不同介質下的溶出行為。溶出結果見圖3。結果表明,自制制劑在四種介質中溶出與參比制劑f2 相似值均> 60,具有溶出一致性,流化床一步制粒工藝可篩選為鹽酸乙胺丁醇片的制備工藝。

 

采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選鹽酸乙胺丁醇片制備工藝

 

采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選鹽酸乙胺丁醇片制備工藝

 

3 討論

 

3.1 溶出曲線檢測方法的選擇

 

日本橙皮書采用UV 法,供試品溶液需采用二氯甲烷萃取,操作繁瑣,分析效率低。ChP2020 采用HPLC 法,與含量方法一致,而且HPLC 法專屬性好,準確度高,自動化高,故以ChP2020鹽酸乙胺丁醇片含量分析方法的色譜條件為基礎,開發(fā)并優(yōu)化溶出曲線樣品的檢測方法。

 

3.2 結論

 

在口服固體制劑品質評價和仿制藥一致性評價中,最為有效的手段就是建立能體現參比制劑內在質量、具有區(qū)分力的溶出曲線。在固體制劑制備工藝中,制粒技術是最關鍵的技術之一。制粒過程中所得顆粒的粒徑大小或密度高低,都會影響可壓性,最終影響產品的溶出行為[5]。

本文建立具有區(qū)分力的溶出曲線試驗方法,對不同的制粒制備工藝進行了篩選,通過自制制劑與參比制劑的多條有區(qū)分力的溶出曲線相似,確定采用流化床一步制粒工藝制備鹽酸乙胺丁醇片。

 

采用有區(qū)分力的溶出曲線篩選鹽酸乙胺丁醇片制備工藝

 

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