2013年首次提出“納米避孕”概念，被《Nature Materials》專題評(píng)論

開發(fā)安全、無創(chuàng)、可控的男性避孕方法對(duì)于生殖健康至關(guān)重要，對(duì)于控制家庭寵物數(shù)量和畜牧業(yè)性別篩選也具有重要意義。

2013年，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院（現(xiàn)單位是江蘇南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）孫斐教授團(tuán)隊(duì)率先報(bào)道了利用金納米棒的光熱效應(yīng)抑制精子發(fā)生實(shí)現(xiàn)雄性可控避孕的研究（Nano Lett. 2013, 13, 6, 2477–2484），在國際上首次提出“納米避孕”的概念，并被《Nature Material》專題評(píng)論重點(diǎn)報(bào)道。在該研究中，研究人員通過近紅外 (NIR) 照射在睪丸原位注射金納米棒實(shí)現(xiàn)了可控的男性避孕，隨后，在學(xué)術(shù)界掀起了利用各種納米材料的光熱活性，通過睪丸注射給藥的避孕研究熱潮。

然而，上述方法的臨床應(yīng)用受到以下因素的制約：1）原位注射到睪丸會(huì)造成明顯的疼痛；2）NIR 誘導(dǎo)的體溫過高會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚損傷；3）甚至可能導(dǎo)致慢性全身毒性的熱劑的不可降解性。

因此，為男性避孕建立有效、無創(chuàng)和安全的熱療方法仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。此外，迄今為止，測(cè)試的大多數(shù)納米材料都不能生物降解。

2021年再次取得突破，實(shí)現(xiàn)磁熱、可逆、無創(chuàng)靶向的男性避孕方法

為了應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)，江蘇南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院孫斐教授團(tuán)隊(duì)近日開發(fā)出一種磁性、可生物降解的納米材料，并提出了一種安全有效的通過靜脈給藥的無創(chuàng)、靶向和可控的男性避孕方法，可降低小鼠生育幼崽的可能性至少 30 天。這項(xiàng)研究為雄性避孕提供了新思路，這也是孫斐教授團(tuán)隊(duì)在納米避孕領(lǐng)域取得的又一重大突破。

圖1. PEG@Fe3O4-50 與 CA@Fe3O4-100兩個(gè)納米材料系統(tǒng)的對(duì)比

研究論文題為“Magnetic Testis Targeting and Magnetic Hyperthermia for Noninvasive, Controllable Male Contraception via Intravenous Administration”，發(fā)表在國際頂級(jí)期刊《Nano Letters》上。江蘇南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)院青年教師丁偉華博士和博士生陳志川為共同第一作者；孫斐教授和丁偉華博士為共同通訊作者。

受IONPs的啟發(fā)，提出一種可靜脈注射實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、靶向的雄性避孕新策略

由于獨(dú)特的磁熱療和磁靶向能力，氧化鐵納米顆粒 (IONPs) 已被探索為用于靶向藥物遞送和腫瘤治療的新興治療診斷平臺(tái)。此外，IONPs 具有良好的生物降解性，它們可以降解為體內(nèi)溶酶體釋放鐵離子，然后被生物體代謝。

受“納米避孕”概念和IONPs 優(yōu)異的理化性質(zhì)的啟發(fā)，研究人員進(jìn)一步利用IONPs獨(dú)特的磁熱效應(yīng)、磁靶向性和可降解性，測(cè)試了分別涂有聚乙二醇 (PEG)和檸檬酸（CA）的氧化鐵納米粒子。它們是可生物降解的，可以用磁場(chǎng)引導(dǎo)和加熱起到男性避孕藥的作用，有望用于可靜脈注射實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、靶向的雄性避孕新策略。

研究表明IONPs的磁性特征和睪丸靶向性與其表面化學(xué)和粒徑密切相關(guān)。雖然睪丸注射粒徑尺寸為50nm的PEG修飾的IONPs（PEG@Fe3O4-50），并施加交變磁場(chǎng)后可實(shí)現(xiàn)雄性避孕，但是通過磁鐵操控該納米系統(tǒng)并不容易。

圖2. (a) 通過睪丸注射給藥對(duì)小鼠模型進(jìn)行熱避孕治療的示意圖；

(b) 注射 PEG@Fe3O4-50 的小鼠睪丸的熱紅外圖像；(c) 隨時(shí)間測(cè)試處理小鼠的溫度。

最終，研究人員發(fā)現(xiàn)，靜脈注射并在外部磁場(chǎng)導(dǎo)航下，粒徑尺寸為100nm的、經(jīng)檸檬酸修飾的IONPs （CA@Fe3O4-100）中是實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)避孕的最佳理想熱劑。研究人員將重復(fù)劑量的檸檬酸涂層納米顆粒注射到小鼠的血液中兩天，用磁鐵將納米材料引導(dǎo)到睪丸，然后在該區(qū)域施加交變磁場(chǎng) 15 分鐘。

圖 3. (a) 通過靜脈給藥對(duì)小鼠模型進(jìn)行無創(chuàng)避孕治療的示意圖。(b) 分別在 0、3、10 和 15 分鐘時(shí)顯示 IONP 磁捕獲的照片。

(c) 在輸出電流為 30 A 的 AMF (403 kHz) 下不同時(shí)間間隔處理小鼠的熱紅外圖像。

研究結(jié)果表明，納米顆粒將睪丸加熱到40℃ （104 華氏度），使睪丸收縮并抑制精子發(fā)生，從而導(dǎo)致小鼠在治療后 7天內(nèi)無法生育任何幼崽。

同時(shí)，由于納米顆粒對(duì)細(xì)胞無毒且可生物降解，在治療30-60天后會(huì)逐漸從體內(nèi)清除，小鼠的生育能力又會(huì)逐漸恢復(fù)。在第 60 天時(shí)，它們恢復(fù)了每只懷孕雌性大約 12 只幼崽的生育能力。

圖4. (a) 用普魯士藍(lán)染色的睪丸橫截面， (b) 在第 7、30 和 60 天拍攝的睪丸照片；H&E染色

(c) 睪丸和 (d) 附睪橫截面在 7、30 和 60 天；(e) 治療后 7 天和 60 天小鼠的生育能力。

總的來說，該工作提供了一種安全、持久和可逆的男性避孕方法，不需要直接注射到睪丸中，通過磁熱即可實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)、可逆的男性避孕，而且所使用的納米材料是可生物降解的！

參考文獻(xiàn)：

Ding et al., Magnetic Testis Targeting and Magnetic Hyperthermia for Noninvasive, Controllable Male Contraception via Intravenous Administration. Nano Lett. 2021, 21, 6289−6297, https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c02181

作者簡介

孫斐，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長。主持國家杰出青年基金、中科院百人計(jì)劃、國家基金委重點(diǎn)項(xiàng)目，作為項(xiàng)目首席科學(xué)家先后主持國家973計(jì)劃、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等多項(xiàng)國家科技計(jì)劃。現(xiàn)擔(dān)任《Molecular Human Reproduction》編委、《Reproductive Biology and Endocrinology》編委、《Asian Journal of Andrology》編委、《中華男科學(xué)雜志》副主編、《生殖醫(yī)學(xué)雜志》編委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育學(xué)分會(huì)委員、男性生育調(diào)控學(xué)組副組長、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)男科、婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學(xué)3個(gè)專業(yè)委員會(huì)常委、中國動(dòng)物學(xué)會(huì)生殖生物學(xué)分會(huì)常務(wù)理事等。主要從事男性不育的臨床和基礎(chǔ)研究。工作以來，作為第一或通訊作者共發(fā)表Am J HumGenet、Hum Mol Genet等SCI論文50余篇，其中12篇論文分別被當(dāng)期雜志選作封面。2011年榮獲首屆中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)秀青年貢獻(xiàn)獎(jiǎng)，2012年榮獲安徽省青年科技獎(jiǎng)，2015年首屆婦幼健康科技獎(jiǎng)科技成果一等獎(jiǎng)。