古語有云：“是藥三分毒”。這句話不管在傳統中藥還是現代化學藥都是基本成立的。

對于化學藥來說，在活性藥物成分（API）的生產過程中，一些起始物料、中間體、試劑和反應副產物不可避免地作為雜質存在于最終產品中，因此一種藥物的安全性不僅決定于它本身的毒性情況，也決定于它所含有的雜質的毒性情況。根據國際人用藥品注冊技術要求協調會（ICH）指南，原料藥雜質可分為有機雜質（有關物質）、無機雜質及殘留溶劑三個主要類別。而大部分基因毒性（或稱為遺傳毒性）雜質（Genotoxic Impurities, GTIs）就屬于一類特殊的有關物質。

近些年發生過多起由于基因毒性雜質殘留而導致的藥品召回事件，為確保用藥安全，各國及地區的相關組織如歐洲藥品管理局（EMA）、美國食品藥品管理局（FDA）、國際人用藥品注冊技術要求協調會（ICH）等相繼發布雜質控制的相關規程及指導原則。

2017年6月，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）加入ICH，這意味著我國在藥品安全方面正式向國際接軌；2019年1月，國家藥典委員會官網發布了“關于《中國藥典》2020年版四部通則增修訂內容（第四批）的公示”，其中就包含有“遺傳毒性雜質控制指導原則審核稿（新增）”。因此對國內藥企來說，不管是面對國內市場還是走出國門，對基因毒性雜質的控制都是繞不過的坎。

什么是基因毒性雜質？

根據《中國藥典》的相關文件定義，基因毒性雜質是指能引起基因毒性的雜質，包括致突變性雜質和其它類型的無致突變性雜質。其主要來源于原料藥的生產過程，如起始原料、反應物、催化劑、試劑、溶劑、中間體、副產物、降解產物等。致突變性雜質（Mutagenic Impurities）指在較低水平時也有可能直接引起 DNA 損傷，導致 DNA 突變，從而可能引發癌癥的遺傳毒性雜質；而非致突變機制的遺傳毒性雜質在雜質水平的劑量下，一般可忽略其致癌風險。

而潛在基因毒性雜質（Potential Genotoxic Impurities，PGIs）是指其結構中含有與基因毒性雜質反應活性相似的化學結構，即警示結構（Structural alerts, SAs），通常也作為基因毒性雜質來評估。

化合物為何具有基因毒性？

Miller夫婦（James A. Miller 和 Elizabeth C. Miller）對化合物致癌機理做了深入的研究，在19世紀70年代他們提出了著名的化合物致癌的“親電理論”。在構成DNA的四個堿基（A，T，G，C）中，有很多的親核位點，比如嘧啶環和嘌呤上的N和O等，這些位點可以與親電試劑（如烷基化試劑、酰基化試劑等）反應而產生不可逆的變化，從而引起基因突變，而基因突變是誘發癌癥的重要原因。

基因毒性警示結構有哪些？

在Miller夫婦提出“親電理論”后，John Ashby在19世紀80年代提出了致癌性的警示結構（Structural alerts，SAs）的概念，含有這些結構的化合物就存在與DNA發生作用的可能，進而可能誘發癌癥。2009年，歐盟的相關機構的報告中收錄了三十余種基因毒性警示結構，具體如下：

在這個報告中，也列舉了一些含有這些警示結構的化合物等詳細信息。

總結：本文簡單闡述了基因毒性雜質的概念及其作用機理，展示了一些主要的基因毒性警示結構。需要注意的是，含有這些警示結構的化合物不一定具有基因毒性，同時確定具有基因毒性也不一定會產生致癌作用。這些警示結構的意義在于能夠提示化合物可能存在的安全風險，為進一步的雜質安全性評價與控制指明方向。

參考文獻

1. 國家藥典委員會：遺傳毒性雜質控制指導原則審核稿（新增）.

2. R. Benigni , C. Bossa. Mechaisms of chemical carcinogenicity and mutagenicity: a review with implications for predictive toxicology. Chem. Rev., 2011, 111, 2507.

3. E. C. Miller, J. A. Miller. Searches for ultimate chemical carcinogens and their reactions with cellular Macromolecules. Cancer, 1981, 47, 2327.

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5. R. Benigni, C. Bossa, O. Tcheremenskaia, A. Worth. Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents. JRC Scientific and Technical Reports.