導讀：

本文結(jié)合變更已上市藥品有效期補充申請的技術(shù)審評情況，對已上市藥品變更有效期審評要點進行歸納總結(jié)，供研究者進行變更有效期撰寫申報資料參考，以期更好設計試驗，控制藥品質(zhì)量，提高申報效率。

1、試驗方案設計

試驗方案是申報資料的重要組成部分，是技術(shù)審評關注的重點內(nèi)容之一，其設計的優(yōu)劣將直接影響穩(wěn)定性試驗結(jié)果以及能否正確反映變更后藥品質(zhì)量穩(wěn)定性，希望申報單位應予以重視。

試驗方案應按照相關指導原則制訂并準確完整敘述，影響穩(wěn)定性研究結(jié)果的要素包括：溫度、光照、相對濕度、生產(chǎn)規(guī)模、包裝材料、考察項目和分析方法等。目前的申報資料往往忽略對試驗方案的敘述，缺少對試驗要素的分析與記錄，會導致缺少相應的試驗測試項目，直接影響試驗的總體評價結(jié)果。 

2、藥學研究申報資料要求

藥學研究資料包括連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、穩(wěn)定性研究報告及相應的實驗圖譜、附件和申報資料的真實性承諾書（需加蓋公章）。

2.1、連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書

連續(xù)3個批號最好采用穩(wěn)定性試驗研究用的3個批號，樣品應檢驗合格。檢驗時間盡量安排在穩(wěn)定性考察的終點以證明藥品的穩(wěn)定性。 

2.2、穩(wěn)定性研究報告的內(nèi)容

穩(wěn)定性研究報告一般應包括以下內(nèi)容：試驗用樣品的信息，包括品名、規(guī)格、劑型、批號、批生產(chǎn)量、原料藥的來源、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)日期和試驗開始時間；對照品的來源、批 號、含量。

（1）穩(wěn)定性試驗的條件，包括樣品的包裝情況及放置條件；穩(wěn)定性試驗還應結(jié)合藥品在貯存、運輸及使用過程中的環(huán)境來設置穩(wěn)定性研究的條件。試驗條件包括溫度、光照強度、相對濕度、包裝容器等。指導原則推薦的加速試驗的溫濕度條件：溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）％；長期試驗的溫濕度條件：通常溫度在（25±2）℃、相對濕度（60±10）%；對半通透性容器包裝（多層非PVC共擠袋、塑料瓶）內(nèi)的制劑，應在溫度（25±2）℃、相對濕度（40±5）%的條件下進行長期試驗，考察其是否存在水分的丟失。

（2）注明試驗所用儀器設備及型號和數(shù)據(jù)采集處理所用工作站及版本，試驗所用儀器設備最好用列表的方式注明。

（3）考察時間點的設置情況，加速試驗在1、2、3、6個月末取樣，長期試驗應根據(jù)藥品的穩(wěn)定特性和劑型的特點來設置中間取樣的時間節(jié)點，考察時間點在第一年一般為每3個月末一次，第二年每 6 個月末一次，以后每年一次，如 0、3、6、9、12、18、24、36個月等，考察時間應含蓋所預期的有效期。對于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當增加考察時間點。

（4）穩(wěn)定性試驗考察項目的設置。

參照《中國藥典》指導原則和質(zhì)量標準設置考察項目。一般應選擇在產(chǎn)品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，所選取的項目應能較全面、客觀地反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。主要包括物理、化 學、生物學和微生物學等方面的指標。對于微生物學指標（無菌、細菌內(nèi)毒素），可在起始點、終點考察。必要時，可超出質(zhì)量標準的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標，來觀察有效成份及有關物質(zhì)的變化。

（5）檢驗依據(jù)、檢測分析方法及判定標準，具體應參照產(chǎn)品上市注冊時的穩(wěn)定性試驗方案、藥品的質(zhì)量標準進行。

穩(wěn)定性試驗中所運用的檢測分析方法應與質(zhì)量標準一致。若采用替代方法，應提供驗證資料。

（6）長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)匯總并得出初步的結(jié)論。

在穩(wěn)定性研究長期試驗結(jié)束后，應匯總所有檢驗數(shù)據(jù)，進行分析，并得出初步的結(jié)論，而不是簡單的羅列所有數(shù)據(jù)。一般應以表格的方式提交，并附相應的圖譜，建議提供與0月檢查結(jié)果相比較的變化率。最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗中與 0 月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時間點為有效期。檢測數(shù)據(jù)不宜采用“符合要求”等表述，應寫出具體數(shù)值。 

2.3、長期穩(wěn)定性研究的評價

根據(jù)長期穩(wěn)定性研究報告所提供的信息對研究工作進行評價。

（1）樣品的代表性。

原則上要求樣品為“藥品獲批準上市后，應采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進行長期試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步確認”。

變更有效期應采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品來進行研究，除非有充分理由才可采用中試樣品。如采用非上市規(guī)模的樣品，應充分證明樣品的代表性，滿足以下條件:

① 樣品的處方制劑工藝與已上市的產(chǎn)品應具一致性; 

② 樣品的生產(chǎn)設備及其原理與上市的產(chǎn)品的生產(chǎn)設備及其原理應具一致性;③ 采用現(xiàn)行質(zhì)量標準檢查與已上市的產(chǎn)品一致。

（2）穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的分析評價。

根據(jù)質(zhì)量標準規(guī)定的合格標準和限度要求，判斷匯總表中各考察時間點的所有項目是否全部合格；評價各考察項目隨時間的變化是否穩(wěn)定、無明顯變化，藥品質(zhì)量在試驗期間是否合格穩(wěn)定。很穩(wěn)定的不作統(tǒng)計分析；若有考察項目出現(xiàn)明顯變化，應作統(tǒng)計分析。穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)按 95％的可信限進行統(tǒng)計分析，計算公式見藥典，三批樣品統(tǒng)計分析所得藥品有效期差別較小時，取平均值，差別較大時取最短的。

需要指出的是，對于穩(wěn)定性試驗含量測定數(shù)據(jù)波動大的中成藥品種，建議研究人員應提高含量測定的內(nèi)控標準，并通過統(tǒng)計學計算得出最終的有效期。

2.4、實驗圖譜的要求

圖譜的真實性是技術(shù)審評的考察的重點內(nèi)容，根據(jù)穩(wěn)定性試驗的實際情況，需提供全部的實驗圖譜，如薄層色譜圖、液相色譜圖、氣相色譜圖、電泳圖等，需要提供可追溯的關鍵實驗信息如帶存盤路徑的原始數(shù)據(jù)文件名、數(shù)據(jù)采集時間、色譜峰保留時間、峰面積、峰高等。涉及計算的，除提供圖譜外，還應提供計算的原始記錄，包括稱樣記錄，計算方式和結(jié)果，以便審評時進行核對和溯源。

由于種種原因，部分品種尤其是中藥品種，其質(zhì)量標準偏低，采用部頒標準中藥成方制劑中很多質(zhì)量標準不可控，甚至沒有理化鑒別，依據(jù)這種質(zhì)量標準進行穩(wěn)定性試驗無法反映出藥品的內(nèi)在質(zhì)量隨時間發(fā)生的變化，不足以支持變更申請，這一點在制定試驗方案時應尤其加以重視，申報單位應開展質(zhì)量研究及質(zhì)量標準修訂研究工作，提高質(zhì)量標準對藥品質(zhì)量的可控性后，再進行穩(wěn)定性試驗考察。

總之，藥品的有效期與藥品質(zhì)量緊密相關，申報企業(yè)應根據(jù)相關指導原則充分研究藥品質(zhì)量隨時間變化的關系，使藥品穩(wěn)定性研究工作按照國家提出的技術(shù)要求逐步科學系統(tǒng)規(guī)范進行，不僅提高了申報質(zhì)量，而且能夠深入藥品質(zhì)量研究，確保效期內(nèi)藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定