工藝確認（第二階段）

第二階段的工藝確認證明了工藝如預期進行并可重復產出商業化產品。

應在商業化批次放行前完成，包括：

設施、設備與公用設施的設計與確認（應在工藝確認前完成）。

工藝性能確認，用以證明對變異的控制及生產出符合預定質量屬性產品的能力。

1.1 系統設計與確認策略

在生產工藝中使用的設施、設備、公用設施與儀器（統稱為系統）應適當并適用于工藝用途，其操作期間的性能應穩定可靠。影響產品質量的系統應經過確認，已減少設備性能中的工藝變量。應按預先制定的項目計劃對這些系統進行審核和確認，并在第二階段的工藝性能確認活動前完成，并處理完所有偏差。

系統確認順序如圖1

圖1 系統確認順序

確認研究確保了生產系統按照設計與運行的要求處于受控狀態。為了保持工藝有效期且受控，系統必須保持在類似于確認期間呈現的狀態。因此，重要的是要定期評估、評價系統，以判斷其控制狀態。評估審核的信息應包括，但不僅限于：

校準記錄

預防和糾正維護記錄

設備日志

培訓記錄

標準操作規程

 變更

工作指令

監測結果與趨勢

不符合項報告與偏差

故障調查

再確認研究

對系統的定期評估可引起額外的相關確認或測試。工藝的有關變更、超標數據結果與趨勢、調查等也可引發事件驅動評估與重新確認。

1.2 工藝性能確認

a）工藝性能確認遵循的一般原則及策略：

工藝性能確認標志著將開發和臨床生產轉移到日常商業化生產中。其證明了商業生產規模中工藝設計的有效性及工藝控制策略的適用性。同時使日常生產中的系統監控及規程能夠探測并修復產品生命周期中潛在的工藝變異源頭。

工藝性能確認應結合實際設施、公用設施、設備、以及在商品化制造工藝、控制程序和生產商品批次組份方面接受過培訓的人員。

工藝性能確認方法應該基于可靠的科學，以及生產商對產品和工藝的理解和工藝控制水平。為充分理解商品化工藝，生產商需考慮規模效應。不過，如果有工藝設計階段數據提供保證，通常不需要在商品化大規模生產探索整個運行范圍。

來自所有相關研究的累積數據（例如，經過設計的實驗、實驗室小試、中試、以及商品批次）應當用于在工藝性能確認中建立生產條件。

工藝性能確認研究中的“成功”執行批次數不應視為工藝性能確認階段的首要目標。更重要的是通過商業規模批次的成功運行可表明操作的熟練程度和工藝設計健全性的同時，還應將這些批次視為一種獲取信息及數據的手段，來證明工藝控制策略的有效性。應基于風險的方法來定義驗證的批數，使研究批數與工藝風險達成平衡。工藝性能研究批數的影響因素通常包括：性能與可接受標準，數據的類型與數量，對第一階段的理解水平，生產技術的類型及復雜性，先驗知識，原料/設備/操作人員的變異性等。

在絕大多數情況下，與典型的常規化生產相比，工藝性能確認將擁有較高的取樣和額外檢測水平，以及更仔細的工藝性能詳查。監測和檢測水平應足以在整個批次內確認始終如一的產品質量。

工藝性能確認的可接受標準應基于第一階段數據、先驗知識以及設備能力。通?？紤]因素包括：歷史數據/先驗知識，臨床前、開發、臨床、預商業批，早期分析方法的適用性，可獲得的數據量（工藝理解水平），工藝中的取樣點，藥典要求。為確定工藝性能確認的可接受標準，應將所有考慮的要素進行描述或引用（如其他文件中有描述）。應規定批內和批間一致性的標準。所有用于第三階段持續工藝確認中跟蹤與趨勢分析所指定的參數與屬性應列入工藝性能可接受標準中。

在工藝驗證生命周期法中，除了第一階段的研究數據外，還可使用先驗知識即從相似產品與工藝中獲得的先驗經驗來支持工藝控制狀態的高度置信，比如，從先驗經驗中獲得的某些中控標準、保留時間限等。用于支持工藝性能確認階段的既存數據（先驗經驗），應將其原理與科學證據記錄與工藝驗證總計劃中。所有支持工藝性能確認的先驗知識及第一階段數據必須可恢復、可追溯、經過確認。

使用過程分析檢測（PAT）的生產工藝可能需要一種不同的工藝性能確認方法證明。無論如何，驗證任何生產工藝的目的只有一個，即為工藝可重現和始終如一地產出優質產品建立科學證據。

從第一階段過渡到第二階段并非嚴格按序進行，會存在交叉、重疊。盡管工藝性能確認活動的開始并不取決于第一階段所有活動的完成，但仍應進行就緒評估活動，以確定有足夠的信息與完成活動的時間來支持并推進工藝性能確認批次生產。就緒評估應包括來自第一階段以及其他要素的的交付成果：

質量目標產品檔案

關鍵質量屬性與關鍵性評估

商業生產工藝描述

分析方法

已經批準的商業批記錄

工藝設計報告

工藝驗證總計劃

質量體系與培訓

批準的工藝性能確認方案

1.3 工藝性能確認方案

工藝性能確認方案是一個用于實施工藝性能確認研究的文件。方案應經過包括質量部在內的交叉智能小組的審核批準。必須在工藝性能確認活動開始前得到批準。工藝性能確認方案應包括一下要素：

生產條件，包括運行參數、工藝限度和組份（原材料）輸入。

待收集數據以及何時和如何對其進行評估。

每一個重要工藝步驟需開展的檢測（過程、放行、鑒定）以及可接受標準。

取樣方案及計劃，包括每一單元操作及屬性的取樣點、樣品數和取樣頻率。

用于分析所有數據的統計學方法描述（如：定義批內及批間變異的統計度量）

 強調期望條件與非一致性數據處理之間的偏差規定。

廠房設施、設備、公用系統、檢測儀器的確認，人員培訓與確認，以及材料來源核實等。

用于檢測的分析方法驗證狀態。

相應部門及質量部門對方案的審核和批準。

1.4 工藝性能確認執行與報告

在相應部門、包括質量部門對方案已經審核和作出批準前，不應開始執行工藝性能確認方案。

在工藝性能確認期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認批次應在正常條件下由日常要求進行工藝中每一單元操作中的每一步驟的生產。正常操作條件應包括公用設施系統、物料、人員、環境和制造工序。

方案完成后，應編寫報告，用文件記錄和評價遵守書面工藝性能確認方案情況。報告應：

討論并相互參照方案的所有方面。

按照方案規定，總結所收集的數據和對數據進行分析。

對任何意外的觀察和方案中沒有規定的額外數據行評估。

總結和討論生產中所有不符合項，例如偏差、異常檢測結果或與工藝有效性有關的其他信息。

充分詳細的說明應該對現行程序與控制措施采取的任何整改措施或變更。

對數據是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認為處于受控狀態，應詳述并明確結論。

包括所有相應部門和質量部門的審核與批準。