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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-04-27 14:10
概述:
最常見的硝基類化合物，主要有硝基咪唑類和硝基苯類等。硝基咪唑類藥物及其代謝物對哺乳動物具有致突變性、致癌性和遺傳毒性，被許多國家列為違禁藥物。中國、歐盟和美國等已相繼禁止將洛硝噠唑（RNZ）、地美硝唑（DMZ）和甲硝唑（MNZ）等藥物用作飼料添加劑。《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》2015版中明確規(guī)定禁用了15種硝基咪唑類藥物。2017年10月，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)將甲硝唑列為2B類致癌物。硝基苯類化合物是染料合成、油漆涂料、塑料、醫(yī)藥及農(nóng)藥制造等的中間體，屬高毒污染物。托拉塞米合成過程中必須使用的間甲苯胺，可能引入雜質(zhì)鄰硝基甲苯，該雜質(zhì)具有遺傳致癌性雜質(zhì)的警示結(jié)構(gòu)；尼美舒利合成工藝可能引入雜質(zhì)鄰硝基二苯醚；阿哌沙班合成過程中，起始物料和中間體均存在硝基苯類化合物。因此需要建立一種專屬性強、靈敏度高的方法對該類雜質(zhì)進行控制。
圖1. 硝基咪唑類化合物結(jié)構(gòu)圖
圖2. 硝基苯類化合物結(jié)構(gòu)圖
表1. 含有硝基類基因毒雜質(zhì)藥物列表
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基因毒雜質(zhì)名稱 |
藥物名稱 |
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5-硝基二氫咪唑并噁唑類 |
德拉馬尼（Delamanid） |
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5-硝基咪唑 |
甲硝唑（MNZ） |
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硝基咪唑 |
替硝唑 |
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5-硝基咪唑 |
地美硝唑（DMZ） |
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5-硝基咪唑 |
洛硝唑（RNZ） |
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2-甲基-5-硝基咪唑 |
甲硝唑葡萄糖注射液 |
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4-硝基-2苯氧基苯胺、鄰硝基二苯醚 |
尼美舒利 |
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鄰硝基甲苯 |
托拉塞米、替米沙坦 |
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對氟硝基苯、硝基吡格 |
鹽酸吡格列酮 |
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3-硝基鄰苯二甲酸 |
坎地沙坦酯 |
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氟硝基苯 |
奧氮平 |
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溴硝基苯乙烯 |
羅匹尼羅 |
常用的檢測方法:
直接檢測法：
表2. LC-MS法選擇離子檢測監(jiān)測的離子及條件
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化合物 |
檢測離子 |
m/z |
錐孔電壓/v |
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甲硝唑 |
[M+H]+ |
172 |
29 |
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[M+H-CO2]+ |
128 |
37 |
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地美硝唑 |
[M+H]+ |
142 |
34 |
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[M+H-C2H5O]+ |
96 |
45 |
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洛硝噠唑 |
[M+H]+ |
201 |
18 |
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[M+H-NH2CO2]+ |
140 |
40 |
衍生化法：
圖3. 硝基苯類化合物的還原反應
如2-（溴甲基）-6-硝基苯甲酸甲酯本身缺乏離子化功能，無法直接用LC-MS進行檢測，但是在甲酸銨和鋅粉作用下，室溫20 min即可將硝基還原為胺基。由于還原后的芳基胺質(zhì)譜相應較強，還原后可使衍生產(chǎn)物的檢測靈敏度達到0.2 ng / ml，在0.5 -10 ng /ml的線性R2達到0.9968，符合檢測要求。對于其它硝基苯類化合物該方法同樣適用，通用性較好，為大量低限度、難分離的硝基苯類化合物的方法開發(fā)提供了思路。
表3. 硝基苯類化合物還原產(chǎn)物的線性結(jié)果
案例:
利奈唑胺（Linezolid，化合物1，圖2）化學名為(S)-N-{[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基}乙酰胺，是第一個用于臨床治療革蘭陽性球菌感染的惡唑烷酮類新型抗菌藥物，2000年獲得美國FDA批準上市，并于2009年獲準在中國上市。利奈唑胺合成以3,4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)親核取代、催化氫化、氨基保護、環(huán)合反應、鹽酸化脫Boc、乙酰化等6步反應合成了利奈唑胺。該合成過程中可能殘留的硝基苯類雜質(zhì)A（3，4-二氟硝基苯）與雜質(zhì)B（4-（2-氟-4-硝基苯基嗎啉）均具有警示結(jié)構(gòu)，馬利華等開發(fā)了GC-MS法和HPLC法分別測定殘留雜質(zhì)A和B的殘留量，本案例主要介紹雜質(zhì)B的檢測方法。
圖4. 利奈唑胺合成工藝
總結(jié):
本文根據(jù)以下文章進行編輯整理，僅用于學習、交流：
1. Vijaya B. R. etc. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2013, 84, 84-89.
2. Wu, X. etc. Anal. Methods. 2014, 6, 7277–7284.
3. 馬利華等. 中國藥品標準，2018，19 (1).
4. 王海等. 中國獸藥雜志, 2005, 39, 8-11.
來源：Internet
