編者按：近期美國食品和藥物管理局（FDA）批準紀念斯隆•凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡稱MSK）基于高通量測序技術的腫瘤多基因性能檢測試劑MSK-IMPACT™上市。我國目前沒有同類產品申報，為鼓勵國內同類產品創新發展。本文將通過淺析MSK-IMPACT™審批思路并結合我國IVD法規及國內現狀，希望申請人客觀認識該類產品申報難點。

2017年11月15日，美國FDA批準了由紀念斯隆•凱特琳癌癥研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，簡稱MSK）申報的基于高通量測序技術的腫瘤多基因性能檢測試劑MSK-IMPACT™上市。并在FDA官方網站發表文章，對產品預期用途及FDA審批過程等內容進行了闡述。

一、MSK-IMPACT™腫瘤多基因檢測產品及審批過程簡介

（一）產品簡介

MSK-IMPACT是一種基于高通測序檢測原理，用于檢測福爾馬林固定的石蠟包埋的腫瘤組織（FFPE）樣本中468種基因突變及遺傳變異。樣本來源于實體瘤患者人群，可檢測包含點突變，小插入和缺失和微衛星不穩定性。該產品作為一種腫瘤靶標的綜合突變分析產品，明確不用于伴隨診斷用途，僅供紀念斯隆•凱特琳癌癥研究中心有資質的專業人員根據專業指南進行使用。   

MSK產品對一份樣本中的468個突變位點同時進行檢測，通過比較患者正常組織和腫瘤組織的基因序列，判斷上述468個位點是否發生了突變，并據此全面評估腫瘤患者是否具備治療的條件。今年5月《Nature Medicine》雜志關于MSK的報道所述，對10336例MSK-IMPACT患者進行測序的結果表明，近37%的患者其腫瘤組織至少具有一種可治療的（actionable）基因突變。

（二）FDA審評過程簡介

美國FDA批準該產品使用范圍為：MSK腫瘤中心在本中心使用Illumina HiSeq™ 2500 測序儀進行468個位點檢測。其審批過程為：2017年，MSK腫瘤中心向FDA提交了IMPACT檢測的De Novo申請，在此之前MSK腫瘤中心向美國紐約州衛生局申請將MSK-IMAPCT作為檢測服務產品，在紐約州范圍內收集患者樣本進行檢測。通過在州內開展IMPACT檢測服務，MSK腫瘤中心向FDA遞交了在2014年1月至2016年5月先后從大量腫瘤患者中收集到上萬份腫瘤組織樣本檢測數據，并將向紐約州衛生局遞交的申請文件及相應的審評審批文件一并提交給FDA。這些文件作為此次向FDA申請的證明性資料，可以加快FDA的審評審批進度。

在這個審評過程中，美國FDA也另辟蹊徑把原來按照CLIA法案來進行評審自建醫學檢驗實驗室(Lab-Developed Test)的部門－美國紐約州衛生部也納入了美國FDA作為其第三方評審機構。這一項改革措施反映了美國FDA越來越重視對注冊申請人和臨床檢測機構的審評和入市要求，越來越關注臨床檢測機構的整體服務和服務的結果。

二、FDA批準該產品值得我們關注的信息

美國FDA對該類產品審評思路更加清晰

美國FDA將該產品與腫瘤伴隨診斷類產品（CDx類）產品進行了區分，批件中明確該類產品的檢測結果不與任何特定治療產品聯用。美國FDA初步明確了腫瘤個體化基因分級策略：第一類需有明確藥物治療用途的基因，如用于伴隨診斷類產品；第二類是具有顯著臨床意義的生物標志物，通過提供分析性能有效性數據，文獻、指南等支持性數據進行確認；第三類為具有潛在臨床意義的生物標志物，通過提供分析性能有效性數據，文獻報道數據或藥物體外臨床前研究等數據進行確認。這一思路在MSK-IMPACT產品中得到了具體體現。

高通量測序技術滿足多基因檢測需求，且技術性能不斷提升，測序成本不斷降低。腫瘤相關基因研究進展迅速，目前國內外大部分腫瘤藥物研究中均關注了腫瘤突變基因的變化。

基于風險控制的條件性審批

注冊申請人限定特定范圍，該產品注冊人限定為臨床研究機構，MSK-IMPACT產品由紀念斯隆•凱特琳癌癥研究中心申報上市。且在該產品批件中明確被測樣本均需送至紀念斯隆-凱特琳癌癥中心，由該中心專業人員完成檢測，再將結果返回提供樣本的臨床機構，這一變化也凸顯美國FDA對多基因測序數據處理及報告解讀過程風險控制的重視。美國FDA曾發布警告，目前市面上不同NGS測序結果存在較大差異。一方面，不同公司相同產品檢測結果存在差異，這可能來自于測序原理或測序體系設計，生物信息算法等差異；另一方面，同一產品的檢測結果在不同臨床機構解讀標準存在差異，這可能來自于對同一具有臨床意義或具有潛在臨床意義的基因理解或治療方式存在差異。如Brca基因檢測結果解讀，不同企業或不同臨床機構在解讀規則和解讀能力上存在差異。

充分的性能驗證及大規模臨床數據支撐

MSK-IMPACT通過對不同腫瘤患者組織樣本中不同突變類型（如點突變，小插入和缺失和微衛星不穩定性）的全面基因組分析，顯示該產品對于多種腫瘤類型比較測定的結果具有高度分析一致性。使用涵蓋多種腫瘤類型和變異類別的臨床樣本證明了檢測結果可靠，錯誤的檢測結果可能對患者的臨床解釋和咨詢產生不利影響。該產品的分析性能減輕了該類錯誤檢測結果的風險。基于來自同行評議的臨床文獻證據和該產品在鑒定基因組改變方面的分析性能，該產品的可能風險通過支持性分析性能而得到緩解且有可能具有臨床益處。如：微衛星不穩定（MSI）的檢測性能通過10,900名患有66種不同類型的晚期實體瘤的患者的大型隊列研究中進行確定。MSI-H患病率也被確定與以往文獻中所述的MSI-H患病率一致。

OncoKB數據庫包括來自不同信息來源的生物學，臨床醫學，治療信息等，包括專業指導方針和建議，治療策略，腫瘤專家或腫瘤協會共識，參考文獻等組成，OncoKB信息可以通過網址公開獲得。該數據庫分類標準由MSK開發并定期由專家小組更新。

三、淺析對我國同類產品的借鑒

基于上述變化，對于多腫瘤靶標的綜合突變分析產品，卓越地檢測分析性能評估及前期大規模臨床數據確認是必要的前提，數據庫的構建和參考文獻的組織管理，以及知識庫的使用和升級應有明確關聯性；測序數據分析處理及結果的綜合分析能力也顯得尤為重要。美國FDA授予紀念斯隆•凱特琳癌癥研究中心該產品上市，充分說明美國FDA認可該產品檢測性能的同時也認可了該機構對結果的綜合分析能力。結合現有法規，建議國內申報同類產品的注冊申請人應關注上述問題，增強自身能力并統一判讀標準，解決腫瘤多基因NGS檢測結果解讀能力差異的問題。