摘要：某注射劑一致性評價CDE發補中指出“請結合多批次自制樣品和參比制劑的檢測結果，合理擬定有關物質檢查項下的限度要求”。個人認為注射劑有關物質限度制定應考慮自制品及參比配伍實驗的測定結果，不能僅考慮樣品穩定期間的測定結果，本文從國內外的法規文件要求及案例分析兩方面入手進行闡述，不足或錯誤之處望同行批評指正。

一、現行法規文件中涉及有關物質限度制定的文件主要有：ICH Q3B、《中國藥典》2020年版通則9102“藥品雜質分析指導原則”、化學藥物雜質研究的技術指導原則、FDA指南“仿制藥（原料藥）中的雜質研究”等。上述文件對制劑中雜質的限度制定對比如下。

表1各國文件對制劑中的雜質限度制定對比

注：a報告閾值是指超出此閾值的雜質均應在檢測報告中報告具體的檢測數據。

b鑒定閾值是指超出此閾值的雜質均應進行定性分析，確定其化學結構。

c確證閾值是指超出此閾值的雜質均應基于其生物安全性評估數據，確定控制限度。

質控限度是指質量標準中一般允許的雜質限度，如制定的限度高于此限度，則應有充分的依據。

TDI是指藥品雜質的每日總攝入量。

ICHQ3B主要是指針對創新藥雜質限度制定提供了依據，ChP2020通則9102 《藥品雜質分析指導原則》、《化學藥物雜質研究指導原則》和FDA指南《仿制藥中的雜質研究》為仿制藥雜質限度制定提供了路徑，但具體到注射劑類，并沒有明確規定。

二、案例解析

注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀（1.2g）

該品種在中國藥典和英國藥典中均有收載，各國藥典標準中的有關物質限度對比如下。

表 2 注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀各國藥典標準雜質限度對比

注：本品最大日服用劑量為阿莫西林鈉3g。

各國藥典標準中單雜最嚴限度為不得過2.5%，雜質D和雜質J限度均為不得過5%，總雜最嚴為不得過7.0%；該品種加速穩定性期間數據如下：注：本品最大日服用劑量為阿莫西林鈉3g。

表 3 注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀參比制劑穩定性數據

根據參比制劑穩定性數據可知，雜質含量與限度要求相差甚遠，該品種效期末配伍穩定性數據如下表所示

表 4 注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀參比制劑配伍穩定性數據

由表3可知，注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀各國藥典中雜質限度的制定應該是考慮到臨床配伍的實際應用。

三、討論

通常注射劑質量研究中會提前考察原輔料相容性、影響因素、加速等，但配伍研究卻比較滯后，往往是申報前才完成，一但出現配伍研究比參比差的情況，后果將不堪設想。因此建議在注射劑小試研究階段就開展參比及自制品的配伍實驗，重點關注其降解雜質，并對其機理進行探究，確保注射劑有關物質限度制定的合理性及臨床用藥的安全性。

四、參考文獻

[1] ICH Q3指導原則

[2] ChP2020版通則9102“藥品雜質分析指導原則””

[3] CDE《化學藥物雜質研究指導原則》

[4] FDA工業指南-簡化新藥申請：仿制藥中的雜質研究