正畸絲注冊技術審查指導原則

（征求意見稿）

 

本指導原則旨在為申請人進行正畸絲注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對正畸絲注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

 

一、適用范圍

本指導原則適用于2017版《醫療器械分類目錄》17-07-02中采用不銹鋼、鎳鈦合金、鈦合金、鈦鉬合金、銅鎳鈦合金等材質制成的正畸絲，包括預成形狀的正畸絲。用于矯正牙齒畸形，與托槽、頰面管、帶環及正畸附件組合使用。

本指導原則不適用于結扎絲、彈簧和其他預成制品。定制式正畸絲可參照執行本指導原則，并執行定制式醫療器械相關的法規要求。

本指導原則主要基于目前已上市的以金屬材料為主體材料的正畸絲產品，提出產品安全、有效、質量可控的要求及評價內容。對于以非金屬材料或復合材料制成的正畸絲產品，申請人需根據產品自身特點，參考本指導原則撰寫產品注冊申報技術資料。

 

二、技術審查要點

（一）產品名稱要求

產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）和《口腔科器械通用名稱命名指導原則》的要求，可采用相關國家標準、行業標準上的通用名稱。

核心詞為“正畸絲”，特征詞通?？紤]以下方面的內容：

1. 結構特點：如“預成形”、“搖椅形”等。
2. 使用部位：如“上牙”、“下牙”。
3. 技術特點：如“三段式漸變力值”。
4. 材料組成：如“不銹鋼”、“鎳鈦合金”、“鈦合金”、“銅鎳鈦合金”、“鈦鉬合金”等。

（二）產品的結構和組成

正畸絲為絲狀固體，一般采用不銹鋼、鎳鈦合金、鈦合金、鈦鉬合金、銅鎳鈦合金等材質制成,部分產品表面有涂層。根據調研情況，市場上有企業擬開發以非金屬材料或復合材料制成的正畸絲產品。

根據彈性行為可分為Ⅰ型和Ⅱ型。在溫度低于50℃、卸載過程中，Ⅰ型正畸絲具有線彈性行為，Ⅱ型正畸絲則具有非線彈性行為。

正畸絲可按預成形狀、使用部位、組成股數、截面形狀等不同分為若干型號：按預成形狀可分為直絲和預成形弓絲，其中預成形弓絲按預成形狀的特征尺寸（弓形高、弓形寬、中心半徑等）不同又可分為不同弓形；使用部位通常分為上牙和下牙；按組成股數可分為單股正畸絲和多股正畸絲，多股正畸絲由兩支或多支單絲，經過扭絞、編織或其他工藝制成；按截面形狀可分為圓絲和方絲。Ⅱ型正畸絲還可按奧氏體轉變結束溫度不同區分不同型號。

正畸絲按截面尺寸（單股圓絲截面的直徑，正好容納多股圓絲的管子內徑，方絲截面的寬度和高度）的大小又可以分成不同規格。按照正畸慣例通常采用描述符（即無單位名稱的千分之一英寸）作為識別代碼。

（三）產品工作原理/作用機理

正畸絲具有一定的彈性，與托槽、頰面管、帶環及正畸附件組合使用，利用其彈性的特點產生矯正力，再通過托槽將力量傳遞給牙齒并控制牙齒的移動，達到矯正牙齒畸形的目的。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

醫療器械產品的注冊單元原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據。

不同材質的產品應劃分為不同的注冊單元，如不銹鋼正畸絲與鎳鈦合金正畸絲應為不同注冊單元。

關鍵性能指標不同的產品應劃分為不同的注冊單元，如Ⅰ型正畸絲和Ⅱ型正畸絲應為不同注冊單元。

定制產品與非定制產品應劃分為不同的注冊單元。

（五）產品適用的相關標準

表1 相關產品標準

標準編號	標準名稱
GB/T 228.1-2010	《金屬材料拉伸試驗第1部分：室溫試驗方法》
GB/T 16886.1-2011	《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》
GB/T 16886.3-2008	《醫療器械生物學評價第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》
GB/T 16886.5-2017	《醫療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗》
GB/T 16886.10-2017	《醫療器械生物學評價第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》
GB/T 16886.11-2011	《醫療器械生物學評價第11部分：全身毒性試驗》
GB 17168-2013	《牙科學固定和活動修復用金屬材料》
YY/T 0127.9-2009	《口腔醫療器械生物學評價第2單元試驗方法細胞毒性試驗：瓊脂擴散法及濾膜擴散法》
YY/T 0127.10-2009	《口腔醫療器械生物學評價第2單元：試驗方法鼠傷寒沙門氏桿菌回復突變試驗（Ames試驗）》
YY/T 0127.13-2018	《口腔醫療器械生物學評價第13單元：口腔黏膜刺激試驗》
YY/T 0127.15-2018	《口腔醫療器械生物學評價第15部分：亞急性和亞慢性全身毒性試驗：經口途徑》
YY/T 0127.17-2014	《口腔醫療器械生物學評價第17部分：小鼠淋巴瘤細胞（TK）基因突變試驗》
YY/T 0268-2008	《牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗》
YY/T 0316-2016	《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》
YY/T 0466.1-2016	《療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》
YY/T 0625-2016	《牙科學正畸絲》
ISO 6892-1-2019	Metallic materials — Tensile testing — Part 1 Method of test at room temperature
ISO 15841-2014	Dentistry. Wires for use in orthodontics
ASTM F2082/F2082M-2016	Standard Test Method for Determination of Transformation Temperature of Nickel-Titanium Shape Memory Alloys by Bend and Free Recovery

注：本指導原則中標準適用最新版本，下同。

上述標準包括了注冊產品技術要求中經常涉及到的標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產品技術要求時是否引用了與產品相關的國家標準、行業標準，以及引用是否準確。可以通過查閱其提交的研究資料，對是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規范，年代號是否有效。

其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業標準發布實施，產品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業標準。

（六）產品的適用范圍/預期用途/禁忌癥

適用范圍/預期用途：產品用于矯正牙齒畸形，與托槽、頰面管、帶環及正畸附件組合使用。

禁忌癥：對制造材料過敏者禁用。

（七）產品的主要風險

1.風險分析方法

（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下；

（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害；對于操作者的危害；對于環境的危害；

（3）風險形成的初始原因應包括：人為因素包括不合理的操作；產品結構的危害；原材料危害；綜合危害；環境條件；

（4）風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；使用可能存在的危害等。

2.風險分析清單

正畸絲產品的風險管理報告應符合YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

（1）產品安全性特征判定是否準確（依據YY/T 0316—2016附錄C）；

（2）危害分析是否全面（依據YY/T 0316—2016附錄E）；

（3）風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

根據YY/T 0316—2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》附錄E對“正畸絲”已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，企業還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2 產品主要危害

危害的分類		危害的形成因素	可能的后果
生物學危害	生物不相容性	用于生產加工正畸絲的材料，不具有良好的生物相容性。 推薦的消毒方法導致材料發生變化不具有良好的生物相容性。	產生毒性、刺激等反應。
	材料過敏	使用前未了解患者過敏史，未在說明書中警示；或材料的金屬有害元素超標。	引起材料過敏
	再感染和/或交叉感染	使用不當、標識不清。	引起局部、交叉感染。
機械力	銳邊、毛刺。	與人體口腔內口腔黏膜和軟組織接觸的部分，存在過大的銳邊、毛刺等。	對患者口腔黏膜及軟組織造成意外傷害。
	不適當的材料或加工過程中工藝參數的控制失效，如力學性能無法滿足要求。	未選擇正確的原材料或生產企業生產過程控制失效，如原材料進貨檢驗或產品出廠檢驗不到位。	材料斷裂，可能導致患者誤吞、刺破口內軟組織造成傷害。（牙弓絲發生斷裂可能造成口腔內軟組織刺破，但是發生后患者會立即就醫，這不會影響治療效果）
環境 危害	儲存或運行偏離預定的環境條件。	儲運條件（如溫度、濕度、酸堿度）不符合要求。	產品變色、銹蝕。
	意外的機械破壞。	儲運、使用過程中發生意外的機械性破壞。	產品使用性能無法得到保證或者無法保證正常使用。
與醫療器械使用有關的危害	不適當的標記。	標記不清晰、錯誤，沒有按照要求進行標記。	錯誤使用。
	不適當的操作說明	(1)未按照托槽、正畸頰面管的規格選擇適當的正畸絲。 (2) 使用說明書、標簽未標注正畸絲的尺寸、力學性能、奧體式轉變結束溫度等關鍵數據或標注錯誤。	無法保證使用的有效性或無法正常使用。
	由非專業的人員使用。	不熟悉正畸絲所屬技術系統的操作流程。 規格型號選用錯誤。	導致無法正常使用。 無法保證使用的有效性。
不適當不合適或過于復雜的使用者接口	違反或縮減說明書等	操作方法、注意事項、儲存方法、警示事項及推薦的消毒方法等表述不清。	未及時識別誤吞正畸絲的斷裂或遺失部分，對患者造成傷害。 重復使用引起感染。 患者未按時復診，未及時調整正畸絲導致矯正效果無法達到預期。 患者咀嚼硬質食物導致產品變形。 消毒方法不明確導致患者感染。
功能性失效、維修和老化引起的危害	不適當的包裝（醫療器械的污染和/或失效）	未進行包裝確認。	不能對產品起到防護作用，導致產品受到污染從而感染患者；或者引起產品失效導致矯正效果無法達到預期。

（八）產品的研究要求

1.產品性能研究，應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，性能指標及其確定依據，所采用的的標準或方法、采用的原因及理論基礎，必要時應開展設計驗證，對制定的產品性能指標進行驗證。

2.生物相容性研究

正畸絲主要與人體口腔粘膜接觸，生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》及《醫療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監械﹝2007﹞345號）相關要求。生物相容性評價資料應考慮（包括但不限于）以下方面：

（1）生物相容性評價的依據和方法。

（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

（4）對于現有數據或試驗結果的評價。

正畸絲與人體的預期接觸時間大于30天，屬于持久接觸的類型。如需開展生物學評價試驗的，試驗項目應參照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》附錄A確定，建議至少考慮：細胞毒性、致敏性、口腔粘膜刺激反應、亞慢性毒性（亞急性毒性）和遺傳毒性。

3.滅菌/消毒工藝研究

正畸絲一般非無菌提供，使用前由終端用戶滅菌/消毒。

制造商應向醫療機構提供經過確認的滅菌/消毒方式，若該滅菌/消毒方式為行業內通用，那么制造商應提交滅菌/消毒過程對產品性能影響的相關驗證資料；若該滅菌/消毒方式行業內不通用，那么制造商除提交過程對產品性能影響的相關驗證資料外，還應當對滅菌/消毒效果進行確認，并提交相關資料。

4.有效期和包裝研究

有效期驗證資料：產品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定儲存條件下實際穩定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1-2018 《無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》或ASTM F1980 《Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices》。

包裝及包裝完整性研究資料：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。產品包裝通常要求能夠對產品起到防護作用并保持產品清潔。

5.動物試驗

如適用，應當包括動物試驗研究的目的、結果及記錄。

6.其他資料

表面有涂層的正畸絲應提供涂層穩定性研究資料。

（九）產品技術要求的主要性能指標

產品技術要求的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的要求。企業應根據自身產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的性能指標和檢驗方法。對宣稱的產品的所有技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規定。正畸絲產品的部分性能指標和檢驗方法，可參考相應行業標準YY/T 0625-2016《牙科學正畸絲》。若對標準中的性能指標或試驗方法有所修改，應說明修改的內容及原因，并提交驗證資料。通常應考慮（但不限于）以下性能指標。

1.外觀

正畸絲表面應光滑，無污漬、毛刺和裂紋等缺陷。

2.尺寸

應規定尺寸（包括截面尺寸和弓形尺寸）及公差要求，其中截面尺寸應精確至0.01mm。弓形尺寸由企業根據預成形產品的弓形特征自行定義，如弓高、弓寬、中心半徑等。

3.金屬表面粗糙度

應對正畸絲的表面粗糙度提出要求，以避免因粗糙度問題導致口腔黏膜受損。

4.耐腐蝕性

按照GB 17168-2013中8.5試驗，在（37±1）℃、（7.0±0.1）d內釋放的總金屬離子量不應超過200 μg/cm²。

5.奧氏體轉變結束溫度

Ⅱ型正畸絲應規定奧氏體轉變結束溫度并精確至1℃。

6.力學性能

6.1 Ⅰ型正畸絲

應聲明按照YY/T 0625-2016中6.4.2進行試驗所確定的正畸絲彈性模量（GPa）、規定非比例延伸率為0.2%時的強度（MPa）和斷裂伸長率。

應聲明按照YY/T 0625-2016中6.4.3進行試驗所確定的彎曲剛度（N/mm）和撓度為0.1mm的屈服彎曲力（N）。

聲明不同段的正畸絲具有不同機械性能的，每段正畸絲的性能應分別測試，并分別聲明其性能，如“三段式漸變力值正畸絲”。

6.2 Ⅱ型正畸絲

應聲明按照YY/T 0625-2016中6.4.3進行試驗，在卸載過程中，撓度值分別為3.0mm、2.0mm、1.0mm和0.5mm各點的力值（N）和卸載后的永久撓曲變形量（mm）。

7.材料的化學成分

應聲明材料中所有含量大于1.0%（質量分數）的成分含量，精確至0.1%（質量分數）。

對于含量不大于1.0%（質量分數）但大于0.1%（質量分數）的成分，應標出其名稱或符號。

鎘、鈹、鉛、鎳為有害元素，企業應注明上述元素的以百分比表示的質量分數。鈹和鎘的質量含量不應超過0.02%。若鎳含量大于0.1%（質量分數）的，應在說明書中標示其含量，精確至0.1%（質量分數）。

8.其他

若制造商聲稱具有特定的技術特征（如熱激活等），應制訂相應的性能指標。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則和實例

1.同一注冊單元中的典型產品是指能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品。其功能最齊全、結構最復雜、風險最高。

2.典型產品的確定可以通過比較同一注冊單元內所有產品的技術結構、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

（十一）產品生產制造相關要求

產品生產制造應符合《醫療器械生產質量管理規范》的要求，并按《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）提交以下資料：

1.應當明確產品生產工藝過程

工藝過程可采用流程圖的形式，注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質的控制情況。

2.生產場地

應詳細說明產品生產場地地址、生產工藝布局、生產環境要求及周邊情況。有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

（十二）產品的臨床評價要求

正畸絲屬于《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號，下稱《目錄》）中的產品。

應按《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）要求，對免于進行臨床試驗的醫療器械產品進行臨床評價。

1.提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料；

2.提交申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明，對比說明應當包括《申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械對比表》和相應支持性資料。

提交的上述資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性。

無法證明申報產品與《目錄》產品具有等同性或申報產品屬于《目錄》描述的使用新型材料、新作用機理、新功能的產品，則應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的其他要求開展相應工作。

（十三）產品的不良事件歷史記錄

正畸絲斷裂。

（十四）產品說明書和標簽要求

產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）、YY/T 0625-2016《牙科學正畸絲》以及YY/T 0466.1—2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》的要求。

說明書中應對風險分析后剩余風險控制所采取的有關告知性、警告性內容進行充分的表達。

說明書中應至少包括以下內容：

• 產品名稱、型號、規格；
• 注冊人的名稱、住所、聯系方式及售后服務單位，進口醫療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯系方式；
• 生產企業的名稱、住所、生產地址、聯系方式及生產許可證編號，委托生產的還應當標注受托企業的名稱、住所、生產地址、生產許可證編號；
• 醫療器械注冊證編號；
• 產品技術要求的編號；
• 產品性能：至少包含力學性能、奧氏體轉變結束溫度（若適用）、化學成分標示（應包括質量分數大于或等于0.1%的所有元素）、有害元素；
• 結構組成：明確正畸絲類別（Ⅰ型或Ⅱ型）和制造材質；
• 適用范圍；
• 禁忌癥、注意事項、警示以及提示的內容；
• 使用說明或者圖示；
• 推薦的產品清潔、消毒方法；
• 儲存、運輸條件、方法；
• 生產日期，使用期限或者失效日期；
• 醫療器械標簽所用的圖形、符號、縮寫等內容的解釋；
• 說明書的編制或者修訂日期。

若鎳含量大于0.1%（質量分數）的，應在標簽中給出符合YY/T 0466.1-2016 的“警告”標識。

三、審查關注點

（一）產品名稱是否符合《醫療器械通用名稱命名規則》的要求。產品注冊單元劃分是否合適。

（二）生物相容性評價資料是否全面，包括生物學試驗項目是否完整或豁免生物學試驗的理由是否充分。

（三）產品技術要求編寫的規范性，引用標準的適用性、準確性，內容是否符合行業標準的要求，是否齊全，是否為現行有效版本。

（四）檢驗報告中的樣品型號規格應當是本注冊單元內能夠代表申報其他型號規格的安全性和有效性的典型產品。

（五）臨床評價資料中，應對差異部分是否會帶來新的風險及影響預期應用做出評價。

（六）應審查產品使用說明書與標簽是否符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求。

四、編寫單位

浙江省醫療器械審評中心