先導化合物，作為新藥研發的焦點和源頭，是藥企爭取市場份額、擴大利潤的重要來源，更是各大藥企長久發展的持續動力。每一個成功上市的藥物，按照傳統模式，在篩選先導化合物的開發階段平均須投入至少2.6億美元的成本，如此高額的前期投入，就要求科研人員擁有發現及優化先導化合物的能力，從而邁好萬里長征的第一步。良好的生物活性，往往是先導化合物發現的第一要素，然而，真正將一個化合物確定為先導化合物，決不能僅僅依賴其是否具有較強的活性，科研人員還需依靠多學科的知識、多角度的審視來考察其是否具有成藥的潛力，從而摸索出一個能夠生產出多個藥物的強大來源。

1、什么是先導化合物？

所謂先導化合物(Lead Compounds)，是指具有獨特結構的有一定活性或潛在活性的化合物，一般具有新穎的化學結構，是現代新藥研究的出發點。它可能因為活性小、選擇性不高、藥代動力學性質不好或毒性較大等缺點，不能直接作為新藥來開發，但可以在該化合物結構的基礎上，進行一系列的結構改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。先導化合物通常有以下公認特征：純凈單一的化合物、具有類藥性、藥理活性的可重復性、有量效關系、活性是通過特定的機理起作用的、化學上有可操作性、有進行化學修飾的空間以及類似物有合理的構效關系等。

2、如何獲得先導化合物？

廣泛篩選和意外發現

廣泛篩選是獲得先導化合物的傳統方法，是在眾多研究基礎上獲得生物活性物質的過程，早期的新藥尋找和先導化合物的獲得都是以這種方法進行的。起初，篩選主要是從天然藥用植物中提煉有效成分(如青蒿素、紫杉醇)，后來，隨著化學工業尤其是染料化學的發展、化學方法的日益進步和醫療需求的不斷提高，促使人們把許多化學工業品，尤其是染料中間體進行大規模廣泛的藥理篩選，結果發現了大批有醫療價值的化學藥品。同時，意外發現也是獲得先導化合物和藥物的方法之一，有許多先導化合物和藥物都是通過這種方法發現的，如抗菌藥青霉素、抗腫瘤藥順鉑和西地那非等就是在偶然的機會獲得的，人們隨后對其進行構效研究，又開發出一系列的新藥。

合理藥物設計

所謂合理藥物設計，就是基于結構的藥物設計，它應用受體結構的有關知識，來指導和輔助藥物分子的設計，從而引導藥物設計走向合理化，其起點是體內的分子靶標，而非藥物。此處所說的“受體”，泛指一切能與藥物分子結合的大分子靶標，如酶、受體、離子通道、膜、抗原、病毒、核酸、多糖等。合理藥物設計，不僅充分考慮配體與受體活性部位之間的形狀互補性，而且充分考慮二者之間的性質互補性，如靜電相互作用、氫鍵相互作用、疏水相互作用等。此外，對溶劑效應、配體與受體的協調運動等，也給予足夠的重視。

從現有藥物中獲得

已有的藥物中有些可被選作先導化合物，進一步優化從而得到新藥，另外還可通過由藥物副作用、代謝研究以及電子等排等研究來獲取先導化合物。在藥物研究中，常可從已知藥物的毒副作用出發找到新藥，或將毒副作用與治療作用分開而獲得新藥。某些情況下，某一藥物的毒副作用可能對另一疾病有治療作用，例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結構類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮靜副作用發展而來的。

藥物通過體內代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉化成有毒的化合物。在藥物研究中，可以選擇其活化形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結構作為藥物的先導物。運用這類先導化合物，得到優秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來更好的藥物。如奧沙西泮就是地西泮的活性代謝物。

以原形藥物為先導化合物，通過生物電子等排等方法可以獲得了大量的“Me-too”藥物，現在包括西方國家在內的大型制藥公司仍然經常采用這種快速跟進策略。且實踐證明，運用生物電子等排原理進行藥物先導化合物優化可大大加快藥物先導物到藥物候選物的轉化。

化合物庫得到

世界上大型藥物研究和開發組織都有自己分離、合成或收集的化合物儲備，形成化合物庫。這其中包括天然產物提取分離、結構測定所得的天然產物庫，化學合成特別是用組合化學技術形成的大容量化學分子庫，以及通過蛋白質表達建立的基因工程庫等。目前，天然產物庫仍是先導化合物發現的有效途徑，在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、治療心腦血管疾病以及抗衰老等領域具有明顯優勢；化合物組合庫是指數量巨大的不同結構的化合物的貯藏和檢索，它源自巨大數量、不同構件進行不同形式的鍵合反應，所有化合物或以自由分子的形式存在于液相中，或以連接于固相載體的形式貯藏備用，利用組合化學方法建立起大容量的化合物組合庫后，開始對化合物庫進行有針對性的高通量篩選。利用基因重組技術，合成結構復雜的天然化合物及利用微生物產生新結構類型活性物組成基因重組庫，如微生物次級代謝產物合成途徑中的有些酶的底物特異性不強，因此將兩種合成途徑相似的抗生素生物合成基因進行重組，使之合成與兩親株的產物不同的“雜交”抗生素。利用基因重組技術可以將一些靶酶的活性中心、受體或受體的亞基等在微生物中大量表達，滿足了大規模篩選樣品的需要，并且可以用來確定一些不甚清楚的藥物作用靶位。

高通量虛擬篩選

高通量虛擬篩選(Virtual High-throughput Screening, VHTS)，是利用計算機強大的計算能力，采用三維藥效基團模型或分子對接的方法，在化合物數據庫中尋找可能的活性化合物的方法。在找到一些潛在的活性分子之后，可以通過向有關公司訂購、合成或提取分離的方法得到樣品，并進行藥理測試。

這其中，計算機輔助藥物設計中的藥效團模型法是一種重要的間接藥物設計方法，可用于先導化合物的發現。計算機及信息技術的快速發展，計算機圖形技術在藥物研究領域中的應用，使藥效團模型的概念也得到發展。藥物化學家現在不僅關注藥效基團本身的屬性，也非常重視各藥效基團之間的空間關系。而另一種分子對接技術是指分子模擬環境中，兩個或兩個以上的分子模型通過幾何形狀、化學環境及能量的匹配形成最佳結合的技術。分子對接的虛擬篩選需要靶標生物大分子和小分子化合物的三維結構信息。首先要建立大量化合物的三維結構數據庫，然后將庫中的分子逐一與靶標分子進行“對接”，通過不斷優化小分子化合物的位置(取向)以及分子內部柔性鍵的二面角(構象)，尋找小分子化合物與靶標大分子作用的最佳構象，計算其相互作用及結合能，只要數據庫中化合物具有足夠大的分子多樣性，就可能從庫中搜尋出理想的分子結構。

DNA編碼小分子化合物庫合成及篩選技術

該技術通過利用組合化學的方法和DNA編碼的多樣性及可擴充性特征，快速為藥物研發早期起決定性作用的階段提供先導化合物，從而加快新藥的研發進程。與傳統高通量篩選的百萬級化合物庫相比，DNA編碼化合物庫在化合物數量和多樣性的覆蓋上都有很大增加。同時，因為每個化合物都帶有DNA編碼便于鑒定篩選的結果，因此整個化合物庫(不僅僅是單一的化合物)都可用來與生物靶點進行孵育與親和力篩選。而由于該技術篩選出的化合物，是大多化合物與篩選靶點競爭的結果，因此其活性較高，同時，基于整個庫的篩選，大幅度降低了篩選成本和時間成本。

3、如何優化先導化合物？

由于先導化合物通常會存在一些缺陷，如活性不夠高，選擇性不夠強、化學結構不穩定、藥代或毒性較大等，因此需要對先導化合物進行適當的化學修飾，使之發展為更理想的藥物，這一過程稱為先導化合物的優化。由于小編身邊最近就有因溶解性和毒性大等問題而“死掉”的候選藥物，眼看其多年研發毀于一旦，故而對這兩方面進行下講解。

在先導化合物結構優化過程中，合適的溶解性至關重要。良好的水溶性可以提升化合物的類藥性質，提高藥物在人體內的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動力學特性。因此，重視化合物水溶性的結構改造，將使我們在先導化合物結構優化過程中事半功倍。化學修飾改善先導化合物水溶性的理論基礎和基本策略，包括成鹽、引入極性基團、降低脂溶性、構象優化、前藥修飾等方面。而改善脂溶性，主要針對的是中樞神經系統藥物。為了克服血腦屏障，在中樞系統達到足夠的暴露量，這是中樞藥物研發成功的關鍵前提，這樣我們也需要一些策略來增加藥物的脂溶性，常用的優化策略包括：針對被動擴散的改造~增加脂溶性、減少氫鍵供體、簡化分子、增加剛性、降低極性表面積、剔除羧基以及前藥策略等；針對主動運輸的改造~將化合物修飾為主動轉運體的底物；針對外排率較高的化合物~規避易被外排轉運體識別的基團。

鑒于警惕結構潛在的毒性風險，在先導化合物的研發過程中，對警惕結構進行結構優化是降低先導化合物潛在毒性的有效方法。主要包括兩種思路：一種思路是去除藥物中的警惕結構。如果警惕結構不是藥物的藥效團，去除警惕結構既可簡化分子，又可降低毒性；如果警惕結構對活性至關重要，或是必需的連接片段，可以考慮運用生物電子等排的原理，將易代謝的警惕結構用弱代謝基團進行生物電子等排體替換，達到降低毒性的目的。另一種思路是對警惕結構進行結構修飾，通過引入鈍性基團封閉代謝位點或者引入更易代謝的基團，改變化合物的原有代謝路徑，使其不能產生活性代謝物，阻斷其毒性代謝途徑。具體而言，警惕結構的優化改造策略主要包括：封閉代謝位點、改變代謝途徑、降低反應性、生物電子等排以及前藥原理等。如非那西汀改變成對乙酰氨基酚，曲格列酮改變為羅格列酮和吡格列酮等等。

4、些許感觸

記得在最初接觸“化合物”的概念時，第一時間看的是，結構所對應的生物活性，目光只針對于那些活性在nM級別的結構，隨著對臨床候選藥物的跟蹤以及上市藥物的研究發現，活性最強的化合物并不一定會是同類藥物中最先上市的那個，而進一步的學習和了解，也更加明白了化合物的“成藥性”要遠遠重要于“活性”，而這個“成藥性”在技術方面所涉及的學科和知識范疇“那是相當的廣泛”。除此之外，通過近些年對創新藥物的學習和思考，小編也越發感到，不同學科、不同方法之間的相輔相成、相互補充，在尋找先導化合物的過程中演繹著越來越重要的角色，運用多種方法，從多方面進行綜合分析和評定，往往能夠既得到比較優秀的先導化合物，又不丟失其它有益的生物活性特質。如今的新藥研發不再是單打獨斗，團隊協作、團隊哲學已在許多制藥企業普及，只有多學科的配合、協作，方能保證藥物的開發在主客觀的保駕護航下，去尋找那最后的幸運！

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