談到藥物制劑研究中有關(guān)研究院和GMP工廠的分工，通常的理解往往是：研究院做好藥學(xué)開發(fā)，形成轉(zhuǎn)移方案，轉(zhuǎn)移到GMP工廠驗證/確認。而實際上，許多驗證工作的方法學(xué)開發(fā)，需要基于GMP工廠實際，往往需要GMP工廠參與或者主導(dǎo)研發(fā)，本質(zhì)上是一種“生產(chǎn)研發(fā)”。

【某注射劑車間密封系統(tǒng)驗證方案設(shè)計實踐】

驗證范圍：因樣品在生產(chǎn)過程中的傳送、裝卸操作所產(chǎn)生的干擾大于產(chǎn)品在運輸過程中的影響，本產(chǎn)品的使用方式為一次性，不涉及使用過程的密封性驗證。故驗證不對運輸、使用過程的相關(guān)影響因素進行模擬，但需考察在儲存期間密封系統(tǒng)的有效性。

驗證目的：驗證安瓿瓶密封性驗證，即對灌裝、封口后安瓿的密封效果進行驗證。

驗證原理：通過微生物浸入試驗，找出微生物侵入或液體泄漏風(fēng)險與泄漏孔隙尺寸之間的關(guān)系，然后通過高壓電檢漏測試，建立檢測方法檢出能力與孔徑的關(guān)系，進而明確檢測方法檢出能力與微生物侵入或液體泄漏風(fēng)險之間的關(guān)系，從而證實安瓿瓶密封性。

驗證方案（具體方案從略）：采用激光打孔的某規(guī)格中硼硅玻璃安瓿作為陽性瓶，與未打孔的某規(guī)格中硼硅玻璃安瓿作為試驗瓶，在某工藝條件下（保密，從略）灌裝TSB培養(yǎng)基后進行拉絲封口、水浴滅菌。進行高壓電檢漏和微生物侵入試驗，從而證實安瓿熔封工藝的適用性；然后通過陽性樣品（裝有產(chǎn)品打孔）與試驗樣品（裝有產(chǎn)品未打孔）進行高壓電檢漏方法驗證，證實檢驗方法對產(chǎn)品的適用性。

【常見誤區(qū)辨析】

誤區(qū)一：安瓿瓶密封性驗證就是驗證檢漏方法。

密封性驗證的本質(zhì)是驗證密封工藝，安瓿瓶產(chǎn)品驗證的是熔封工藝。熔封工藝的要點是研究影響熔封的參數(shù)，如燃氣類型，火焰溫度，熔封位置等。安瓿熔封是一個工藝過程，實質(zhì)上是一個工業(yè)產(chǎn)品（安瓿管材）的加工過程。因為無法做到100%合格，所以需要對熔封后的產(chǎn)品進行100%檢漏（密封性檢查）。

指南建議基于風(fēng)險評估，以及產(chǎn)品開發(fā)、驗證、生產(chǎn)階段積累的包裝密封性數(shù)據(jù)，開展商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查。熔封質(zhì)量需要通過檢查來證實，檢漏作為安瓿瓶熔封質(zhì)量證實的手段，需要進行方法學(xué)驗證，但此驗證（檢漏方法的驗證）非彼驗證（密封工藝驗證）。

誤區(qū)二：密封性驗證就是尋找檢漏的靈敏度。

密封性檢查方法靈敏度的驗證是在方法開發(fā)階段確定的，具體方法是通過一組不同泄漏孔隙尺寸的陽性對照樣品與微生物挑戰(zhàn)試驗得出靈敏度適用性，也就是明確方法檢出的概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系，進而明確檢查方法的檢出能力。檢漏的靈敏度驗證不是密封性驗證的目的。

指南要求確定密封性檢查方法中確定性方法的靈敏度，因為靈敏度是密封性檢查方法的開發(fā)和驗證的前置工作。靈敏度是確定密封性檢查方法的研究內(nèi)容，驗證不是去尋找靈敏度，而是證實確定的靈敏度適用。

誤區(qū)三：密封性檢查要使用兩種方法，其中一種要使用微生物挑戰(zhàn)法。

剛性包裝上直徑約為0.1~0.3μm的孔隙，泄露風(fēng)險可接受。但目前沒有工業(yè)化規(guī)模檢測方法能達到此靈敏度，所以指南推薦用微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。與微生物挑戰(zhàn)研究作對比，也就是默認商業(yè)化生產(chǎn)中采用的檢漏方法優(yōu)于微生物挑戰(zhàn)法即可。微生物挑戰(zhàn)法是用于確定密封性檢查方法靈敏度標(biāo)準的，對于商業(yè)化生產(chǎn)是否方便使用待進一步討論。

研究過程或驗證過程使用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）是比較好的設(shè)計，但商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查使用兩種方法是誤解，密封性檢查最好使用確定性方法。

誤區(qū)四：注射劑穩(wěn)定性試驗除首末期，其他時間點均需要檢查密封性。

持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是，在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題，并確認藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準的要求。對于注射劑穩(wěn)定性考察，重點考察項目應(yīng)考慮無菌，無菌項目和其它重點考察項目還是有區(qū)別的。無菌檢測只是YES or NO，沒有趨勢屬性。

穩(wěn)定性試驗重點考察項目應(yīng)考慮無菌，除首末期外，其它檢測點可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代，這里的其它檢測點，是無菌考察的其它檢測點，和其它重點考察項目的檢測點有區(qū)別，無菌項目通常不需要按照3.6.9.12·······這種方式考察，除首末期外，考慮半年或整年點即可，所以密封性檢查也只需要半年或整年的點檢測即可。

誤區(qū)五：兩種方法（其中一種微生物挑戰(zhàn)法）做靈敏度對比。

檢查方法靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，微生物挑戰(zhàn)法（一般用微生物侵入法）的靈敏度對應(yīng)的泄漏尺寸實際是沒有無菌保障的，比如侵入80%作為該微生物侵入法的靈敏度，在該泄漏尺寸下我們暫且簡單的認為無菌保障實際只有20%，這在實踐中是不可接受的。如果用這個靈敏度去和另一種檢查方法做對比，只能證實另一種方法是否比微生物侵入法更好，對無菌保障是沒有多大意義的。如果取微生物侵入20%對應(yīng)的泄漏尺寸與另一種檢查方法對比，則具有的無菌保障的意義。對比兩種方法的靈敏度的表面意義是對比兩種方法的優(yōu)劣，但其根本目的是確保無菌保障。

包裝系統(tǒng)密封性驗證本質(zhì)是一種工藝驗證，驗證的是熔封工藝的密封質(zhì)量，熔封工藝作為注射劑無菌保障的重要工藝，應(yīng)設(shè)定可接受標(biāo)準。商業(yè)化生產(chǎn)階段檢漏最好使用確定性的方法，因此包裝系統(tǒng)密封性驗證的研究工作應(yīng)盡量結(jié)合商業(yè)化生產(chǎn)實際，采用確定性方法。