藥品上市后變更管理是藥品全生命周期管理的重要環節。為強化藥品上市后變更管理，強化藥品上市許可持有人（MAH）藥品上市后變更管理主體責任，1月13日，國家藥品監督管理局正式發布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）。該文件一方面作為藥品監管部門藥品注冊和生產監督管理工作的有效銜接，加強藥品監管部門對藥品上市后監管的規范化管理；另一方面，逐步完善了新藥品監管法規制度體系建設，在現行藥品注冊管理法規體系中具有非常重要的地位。

 

本文結合《辦法》及有關文件要求，對新舊藥品注冊管理法規體系中藥品上市后注冊管理事項變更進行橫向對比，以供參考學習。

現行藥品注冊管理主要法規體系圖

 

注冊變更事項分類

 

原法規環境

 

原《藥品注冊管理辦法》第八章“補充申請的申報與審批”第一百一十條規定：變更研制新藥、生產藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的，應當提出補充申請，并在附件4“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”中將補充申請注冊事項分為，“國家食品藥品監督管理局審批的補充申請事項”“省級食品藥品監督管理部門批準國家食品藥品監督管理局備案或國家食品藥品監督管理局直接備案的進口藥品補充申請事項”和“省級食品藥品監督管理部門備案的補充申請事項”。

 

新法規環境

 

2019年頒布實施的新修訂《藥品管理法》新增第七章“藥品上市后管理”，其中第七十九條明確，對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理。新修訂《藥品注冊管理辦法》第七十七條規定，藥品上市后的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更；第七十八條至第八十條就審批類變更、備案類變更和報告類變更情形作出明確規定。

 

申報資料要求

 

原法規環境

 

原《藥品注冊管理辦法》附件4中明確了藥品補充申請注冊事項及申報資料要求，且國家藥監局藥審中心（以下簡稱藥審中心）先后發布《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》（2008年）、《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》（2008年）、《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》（2011年）、《疫苗生產場地變更質量可比性研究技術指導原則》（2014年）、《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》（2017年）、《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》（2017年），以及《生物制品上市后變更研究技術指導原則（征求意見稿）》（2017年）和《疫苗上市后生產工藝變更研究技術指導原則（征求意見稿）》（2019年）。

 

根據各補充申請事項的工作流程不同，審批和備案事項需分別提出申請。

 

新法規環境

 

新修訂《藥品注冊管理辦法》發布后，藥品監管部門在前期已發布的指導原則基礎上，參考FDA、EMA、ICH對變更的分類以及相關指導原則，結合國內研發與生產現狀，撰寫發布《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求（征求意見稿）》《已上市生物制品變更事項分類及申報資料要求（征求意見稿）》《已上市中藥變更事項及申報資料要求（征求意見稿）》《化學藥品變更受理審查指南（征求意見稿）》《生物制品變更受理審查指南（征求意見稿）》《中藥變更受理審查指南（征求意見稿）》《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市藥品臨床變更技術指導原則（征求意見稿）》，明確各類藥品注冊變更分類、申報資料要求和相應技術要求等。

 

《辦法》的政策解讀中明確，藥品同時發生審批類和備案類關聯的變更，或備案類變更是以審批類變更獲得批準為前提時，持有人可以將審批類變更和備案類變更合并申報藥審中心進行技術審評，備案類變更需按照藥品補充申請收費標準繳費。

 

此外，《已上市藥品臨床變更技術指導原則（征求意見稿）》中明確：多種情形臨床變更同時申報，應按其中最高類型變更的程序要求進行申請和審評審批；《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》中均提出“關聯變更”總體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究。

 

關于持有人變更

 

原法規環境

 

原《藥品注冊管理辦法》附件4中明確：“新藥的技術轉讓”屬報“國家食品藥品監督管理局審批的補充申請事項”。依據《食品藥品監管局關于印發〈藥品技術轉讓注冊管理規定〉的通知》，申請藥品技術轉讓，應當填寫《藥品補充申請表》，按照補充申請的程序和規定提交申請。符合規定的，發給《藥品補充申請批件》及藥品批準文號。

 

對于進口藥品，制藥廠商名稱、注冊地址變更，屬報“國家食品藥品監督管理局審批的補充申請事項”，無需進行技術審評。

 

改變國內藥品生產企業名稱，屬報“省級食品藥品監督管理部門批準國家食品藥品監督管理局備案申請事項”。

 

新法規環境

 

新修訂《藥品管理法》第四十條規定，“經國務院藥品監督管理部門批準，藥品上市許可持有人可以轉讓藥品上市許可。受讓方應當具備保障藥品安全性、有效性和質量可控性的質量管理、風險防控和責任賠償等能力，履行藥品上市許可持有人義務”。新修訂《藥品注冊管理辦法》第七十八條將“持有人轉讓藥品上市許可”列為以補充申請方式申報的變更。

 

《辦法》第二章第一節明確了持有人變更管理具體要求。

 

申請變更境內生產藥品的持有人，受讓方應當在取得相應生產范圍的藥品生產許可證后，向藥審中心提出補充申請；境外持有人之間變更的，由變更后持有人向藥審中心提出補充申請。藥審中心同意變更的，核發藥品補充申請通知書，藥品批準文號和證書有效期不變。

 

持有人名稱、生產企業名稱、生產地址名稱等變更，應當完成藥品生產許可證相應事項變更后，向所在地省級藥品監管部門就藥品批準證明文件相應管理信息變更進行備案。境外生產藥品上述信息的變更向藥審中心提出備案。

 

同時，《辦法》附件4中明確了藥品上市許可持有人變更的申報資料要求，資料要求中除提交歷次批準文件和證明性文件外，還需要提交受讓方對擬轉讓藥品的生產場地、處方、生產工藝、質量標準等應當與原藥品一致、不發生變更的承諾。

 

關于已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的情形

 

原法規環境

 

《關于印發藥品技術轉讓注冊管理規定的通知》規定，已獲得進口藥品注冊證的品種，其生產技術可以由原進口藥品注冊申請人轉讓給境內藥品生產企業，按照補充申請的程序和規定報送有關資料和說明。

 

新法規環境

 

《辦法》第十條規定，已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的，應當由境內申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請，相關藥學、非臨床研究和臨床研究資料（適用時）可提交境外生產藥品的原注冊申報資料，符合要求的可申請成為參比制劑。

 

同時，該條的實施設置了2年的過渡期，境內持有人可在2023年1月15日前繼續按照《關于印發藥品技術轉讓注冊管理規定的通知》要求開展研究并申報補充申請。

 

關于生產場地變更

 

原法規環境

 

原《藥品注冊管理辦法》附件4中明確，“國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地”為經省級藥監部門批準國家藥監部門備案的補充申請事項，申請資料中應當提供變更后的《藥品生產許可證》。因此，變更藥品生產場地需由申請人向省級藥監部門分別提出變更《藥品生產許可證》和藥品注冊批準證明文件申請。

 

改變進口藥品的產地為報國家藥監部門審批的補充申請事項。

 

新法規環境

 

《辦法》中優化藥品生產場地變更的申報程序。

 

《辦法》明確，藥品上市后發生藥品生產場地變更的，只需向省級藥品監管部門提出變更《藥品生產許可證》申請。《辦法》第十四條對具體程序進行了細化明確，《藥品生產許可證》變更獲得批準后，由省級藥品監管部門直接在變更系統中更新藥品注冊批準證明文件及其附件上的藥品生產場地變更信息。生物制品變更中涉及需要向藥審中心提出補充申請事項的，持有人按照本辦法提出補充申請。

 

對于境外持有人變更藥品生產場地且變更后生產場地仍在境外的，應按照相關技術指導原則進行研究、評估和必要的驗證，向藥審中心提出補充申請或備案。

 

關于原料藥變更

 

原法規環境

 

原《藥品注冊管理辦法》附件4，“改變進口藥品制劑所用原料藥的產地”為報國家藥監部門備案的補充申請事項；“改變國內生產藥品制劑的原料藥產地”為報省級藥監部門備案的補充申請事項。

 

新法規環境

 

結合新修訂《藥品注冊管理辦法》明確建立的化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器關聯審評審批制度，《辦法》進一步規定原料藥變更原則。

 

已經通過審評審批的原料藥發生變更的，原料藥登記人應按照現行藥品注冊管理有關規定、藥品生產質量管理規范、技術指導原則確定變更管理類別后經批準、備案后實施或報告，相關信息由登記人及時在登記平臺更新。變更實施前，原料藥登記人應將有關情況及時通知相關制劑持有人，便于制劑持有人開展后續工作。

 

未通過審評審批，且尚未進入審評程序的原料藥發生變更的，原料藥登記人可以通過藥審中心網站登記平臺隨時更新相關資料。

 

此外，《化學原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關聯審評審批管理規定（征求意見稿）》也明確，化學原料藥發生變更應按照現行注冊管理有關規定執行，并及時告知關聯制劑上市許可持有人，藥品上市許可持有人應充分評估對制劑產品質量的影響，并按相關管理規定進行注冊申報。《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》中列舉了變更原料藥生產工藝、變更原料藥生產場地和變更制劑所用原料藥的供應商的風險分類適用情形。

 

其他注冊管理事項變更

 

原法規環境

 

原《藥品注冊管理辦法》附件4中，將生產工藝、藥用輔料、質量標準等生產過程變更，按照監管要求分為國家藥監部門審批、省級藥監部門審批、國家藥監部門備案、省級藥監部門備案等四種情形。

 

新法規環境

 

《辦法》第十七條明確：生產設備、原輔料及包材來源和種類、生產環節技術參數、質量標準等生產過程變更的，持有人應當充分評估該變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性影響的風險程度，確定變更管理類別，按照有關技術指導原則和藥品生產質量管理規范進行充分研究、評估和必要的驗證，經批準、備案后實施或報告。

 

持有人可依據藥審中心發布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（征求意見稿）》等對相應類別藥品的上市后變更進行研究和分類，也可自主選擇使用先進的變更管理工具進行管理，按照風險分為重大變更、中等變更和微小變更。對于無法確定變更管理類別的，《辦法》第三章“變更管理類別確認及調整”中也明確了與省級藥品監管部門或藥審中心溝通及具體實施情況。

 

關于審批類變更獲得批準后執行時間問題

 

原法規環境

 

未予明確審批類變更獲得批準后，在藥品生產中何時實施。

 

新法規環境

 

《辦法》第二十五條明確：持有人應當在提出變更的補充申請時承諾變更獲得批準后的實施時間，實施時間原則上最長不得超過自變更獲批之日起6個月，涉及藥品安全性變更的事項除外。

 

關于審評/備案時限問題

 

原法規環境

 

原《藥品注冊管理辦法》中明確了需要進行技術審評的補充申請時限為40日，對于合并申報事項及備案類補充申請時限未予明確。

 

新法規環境

 

新修訂《藥品注冊管理辦法》中明確，審批類變更的補充申請審評時限為60日，補充申請合并申報事項的，審評時限為80日，其中，涉及臨床試驗研究數據審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為200日。《辦法》中對備案事項的時限作出具體明確，要求藥審中心或省級藥品監管部門應當自備案完成之日起5日內公示有關信息，省級藥品監管部門自備案完成之日起30日內完成對備案資料的審查，必要時可實施檢查與檢驗。