在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《中藥生物效應檢測研究技術指導原則（試行）》（見附件）。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2020年12月17日

中藥生物效應檢測研究技術指導原則（試行）

一、概述

生物效應檢測是利用藥物對試驗系所產生的生物效應，運用特定的實驗設計，反映藥物有效性、安全性的一種方法，從而達到評價和控制藥品質量的目的。

中藥在中醫藥理論指導下使用，具有多成份、多靶點，發揮整體作用等特點。當以理化檢測方法等質量控制手段難以充分反映中藥質量時，有必要研究探索生物效應檢測方法，以彌補現行質量控制方法的不足。

為鼓勵探索研究中藥生物效應檢測方法，完善中藥質量控制體系，制定本技術指導原則。隨著科學技術的進步和中醫藥研究的不斷深入，相關內容將不斷完善。

二、基本原則

（一）體現中醫藥特點，反映中藥有效性和安全性

生物效應檢測研究應盡可能體現中藥多成份、多靶點及整體作用等特點，反映中藥的有效性、安全性和質量一致性。應結合中醫藥特點，盡可能選擇多個指標進行生物效應檢測研究，并與中藥的功能主治相關。

（二）與現行質量檢測方法相互補充，提高中藥質量可控性

中藥成份復雜、藥效物質基礎研究薄弱，現行以化學成份檢測為主的質量控制方法雖簡單易行，但難以很好地反映中藥的有效性、安全性；生物效應檢測方法相對復雜，但可 以較好地彌補現行質量控制方法的不足，有利于提高中藥質量的可控性。鼓勵開展中藥生物效應檢測研究，將成熟可行的方法列入標準。

（三）方法應科學可行

應對試驗條件、操作規范等建立嚴格的控制措施，并進行詳細的方法學考察和驗證，保證方法專屬、準確、可重復，客觀真實地反映中藥臨床有效性和安全性。方法應簡便、可行。

三、基本內容

考慮到生物效應檢測方法建立的難度、研究對象的復雜性及應用的局限性，可優先考慮將生物效應檢測用于常規理化檢測方法難以充分評價的中藥進行探索研究，包括但不限 于以下情形：（1）藥理作用清楚、活性明顯、量效關系明確，但有效成份不清楚的；（2）涉及毒性藥味和/或現代研究表明對人體具有較強的毒性反應，但產生毒性反應的成份尚不明確的；（3）檢測的化學成份與臨床療效和安全性關聯性不強的。

中藥生物效應檢測研究主要包括檢測方法的選擇、供試品的選擇和制備、參照物的選擇和標定、試驗系的選擇、檢測指標的選擇、判定標準、方法學驗證、結果統計與分析評 價等。本指導原則主要包括以下內容。

（一）檢測方法的選擇

在用于中藥質量評價時，生物效應檢測應圍繞有效性、安全性開展研究，盡可能選擇與臨床的有效性、安全性關聯較強（存在一定量效關系）的、研究較成熟（業界認可度較 高）的方法。一般可分為體內檢測、體外檢測；定量、半定量及定性檢測；特異性檢測、非特異性檢測等。根據評價的目的和需求，可選擇多種生物效應檢測方法進行綜合評價。

生物效應的強度，一般可以采用生物效價的方法測定。生物效價是指在特定的試驗條件下，通過對比供試品與參照物對試驗系的特定生物效應，按生物統計學方法計算出供試 品相當于參照物的生物效應強度單位。以評價毒性為目的的生物效價，又稱為生物毒價。

在難以選擇合適參照物的情況下，也可以采用通過產生一定生物效應（包括毒性反應）的供試品劑量測定，并以此為指標判定供試品是否符合規定的一種質量控制方法。

鼓勵針對中藥的特點，結合現代生物技術的發展，研究建立新技術和新方法。

（二）供試品的制備

用于制備供試品的樣品應具有代表性。綜合考慮中藥整體作用、臨床用藥特點、生產工藝及選擇的試驗系等研究制備供試品。如采用體外試驗系時，應充分關注供試品中的鞣 質等物質對測定結果的干擾。必要時，可采用人工胃液、人工腸液等仿生提取制備供試品，或采用含藥血清等作為供試品。

（三）參照物的選擇和標定

中藥生物效應檢測的參照物，一般應與供試品在化學組成和/或生物效應方面具有同質性，選擇與驗證性臨床試驗用樣品質量一致的樣品。對成份復雜的中藥，化學同質性好的參照物一般難以獲得，基于中藥生物效應檢測的目的和需要，也可根據以下條件選擇藥材/飲片、提取物、中成藥或化學藥品作為參照物：（1）在選定的生物試驗系上，與供試品具有相同或相近的生物效應；（2）生物效價/毒價可標定，穩定性好；（3）質量均一穩定，可溯源。

中藥參照物的標定方法一般選擇與該供試品質量控制相同或相近的方法，包括生物效應測定和理化測定。應對參照物制備方法、質量鑒定、標定方法、貯存條件、穩定性和生物效應測定結果等進行研究。列入注冊標準的參照物應經過生物效應的標定。

（四）試驗系的選擇

在能夠保證評價結果與臨床療效和安全性相關聯的前提下，優先選擇相對簡便、經濟、可操作性強的試驗系。

生物效應檢測可選擇的試驗系包括整體動物、離體組織、器官、細胞、亞細胞器、受體、離子通道、酶和微生物等。整體動物試驗結果一般與臨床效應更接近，體外試驗適用于效應明顯且有良好量效關系的情況。當體外試驗和體內試驗的生物效應相關性較好時，從動物倫理、經濟學及操作簡便性方面考慮，可優先選擇體外試驗。

應對試驗系進行標準化研究。實驗動物、離體器官或細胞等試驗系的選擇應與實驗原理及測定指標密切相關，并有良好的可重復性。

（五）檢測指標的選擇

生物效應檢測指標應反映或關聯中藥的藥效和/或毒性，選取已知或預期藥理作用的評價指標，也可考慮采用替代的生物效應檢測指標。生物效應指標的選擇原則上應具有專屬 性、準確性、可重復性和一定的量效關系。

中藥的某一功效一般與多種藥理作用相關，采用單一指標通常難以反映其臨床主要療效或毒性情況，可在同一試驗系中觀察多個生物效應指標，也可通過多項試驗考察相同或 不同的生物效應指標，綜合考察其療效或毒性。鼓勵探索采用生物標志物、生物效應表達譜等作為生物效應檢測指標。

（六）其他

中藥生物效應檢測研究涉及的供試品的選擇、實驗設計、結果統計、判定標準、方法學驗證等內容可參考中國藥典相關內容。