2017 年12 月7 日，原上海市食品藥品監督管理局發布《中國（上海）自由貿易試驗區內醫療器械注冊人制度試點工作實施方案》。2019 年8 月1 日，國家藥品監督管理局發布《國家藥監局關于擴大醫療器械注冊人制度試點工作的通知》。2019 年10 月29 日，上海市藥品監督管理局、江蘇省藥品監督管理局、浙江省藥品監督管理局和安徽省藥品監督管理局聯合發布《長江三角洲區域醫療器械注冊人制度試點工作實施方案》[1]。值得注意的是，這3 份文件都采用了現行《醫療器械監督管理條例》中“注冊人”概念，其實質是借鑒了歐美制造商制度和日本醫療器械上市許可持有人制度。相較于藥品上市許可持有人研究的如火如荼，在醫療器械領域，國內對于日本醫療器械上市許可持有人制度的學習還較為欠缺。考慮到醫療器械的產品特性和生產方式不同于藥品，本文將在醫療器械語境下，介紹日本醫療器械上市許可持有人制度，以啟示我國醫療器械注冊人制度的構建。

一、日本醫療器械的市場準入制度介紹

《日本藥事法》（Pharmaceutical Affairs Law）在2014 年修訂為《藥品與醫療器械法》（Act on Securing Quality，Efficacy and Safety of Products Including Pharmaceuticals and Medical Devices，PMD Act），新設獨立于藥品、專門針對醫療器械的章節，為日本醫療器械監管提供法律框架[2]。

PMD Act 規定按照醫療器械風險分級采取分類監管，對于日本醫療器械產品的市場準入實施醫療器械制造銷售企業許可、醫療器械生產場地許可和醫療器械產品許可3 項制度。

1、日本醫療器械管理分類

在日本，PMD Act 規定醫療器械按照其風險大小被分成Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類。Ⅰ類為一般醫療器械，Ⅱ類為受控醫療器械，Ⅲ類、Ⅳ類為高度受控醫療器械。歐盟CE 標準和美國FDA 標準雖不被日本接受，但有助于其加速評審過程[3]。

2、日本醫療器械制造銷售企業許可制度

醫療器械制造銷售企業許可制度（marketing authorization license）是指，在日本境內制造銷售醫療器械的企業必須根據不同產品類別申請獲得不同的上市許可資格。Ⅲ類、Ⅳ類醫療器械應當辦理第一類醫療器械上市許可，Ⅱ類醫療器械應當辦理第二類醫療器械上市許可，Ⅰ類醫療器械應當辦理第三類醫療器械上市許可。該許可每3 年需要更新，否則失去效力。擁有醫療器械制造銷售許可資格的企業即是醫療器械上市許可持有人，需要對產品全生命周期負責。

3、日本醫療器械生產場地許可制度

醫療器械生產場地許可制度（manufacturing license for domesticmanufacturing sites/accreditation for overseas manufacturing sites）是指，國內生產企業需要在縣一級政府注冊生產設施并獲得地方許可；國外制造商需要向日本獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）提交注冊申請，包括產品設計、生產、關鍵工序的信息。國外制造商認定所需要的廠房和設備條件與國內生產企業許可要求完全一致，實施符合厚生勞動省規定的質量管理體系，高風險等級醫療器械還需要通過 PMDA 的現場檢查。

4、日本醫療器械產品許可制度

醫療器械產品許可制度（medical device marketing approval）是指，每一種醫療器械上市只能由醫療器械上市許可持有人通過以下程序注冊上市。

Ⅰ 類醫療器械實施上市前提交（Todokede）。Ⅰ類醫療器械上市前必須由醫療器械上市許可持有人向PMDA 提交一份上市前文件，該文件不需要經過PMDA 的審核和批準。

Ⅱ 類醫療器械實施上市前認證（Ninsho）。作為特殊控制的部分Ⅱ類醫療器械上市前由醫療器械上市許可持有人提交上市前認證。PMDA 授權第三方認證機構進行PMDA 認證。

Ⅱ類、Ⅲ類、Ⅳ類醫療器械實施上市前批準（Shonin）。除特殊控制的Ⅱ類醫療器械外的其他Ⅱ類、Ⅲ類和Ⅳ類醫療器械必須由醫療器械上市許可持有人向PMDA 提交上市前批準申請，經PMDA 批準后才能投放市場。

簡而言之，日本醫療器械上市許可持有人是某一類醫療器械上市許可資格的持有者，依據此身份提出與之匹配的醫療器械產品注冊申請，通過提交、認證或批準等方式取得醫療器械產品注冊證，即可上市銷售。除此之外，醫療器械生產企業也必須在日本相應部門取得注冊許可并按照質量管理體系受控生產。

二、日本醫療器械上市許可持有人管理

1、持有人類型

在日本， 醫療器械上市許可持有人分為營銷授權持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）和指定營銷授權持有人（Designated Marketing Authorization Holder，DMAH）。

MAH 和DMAH 都必須是位于日本本土的實體，作為產品代表向日本市場進口或銷售醫療器械，以確保其可以承擔全部質量管理責任。因此，外國醫療器械制造商需要指定MAH 或DMAH 來管理其在日本的產品注冊、銷售并與PMDA 聯絡，以處理日本境內的質量控制職責。

2、持有人職責與義務

MAH 和DMAH 的職責包括：開展產品注冊和維護產品認證，管理產品質量和安全；管理醫療器械生產場地，確保其符合質量管理體系（Quality Management System，QMS） 要求；檢查受托生產是否執行優良質量規范（Good Quality Practice，GQP）要求；確保上市產品符合優良安全監視規范（Good Vigilance Practice，GVP）要求；管理向分銷商銷售的產品；管理產品存儲和上市后監督。

雖然MAH 和 DMAH 職責相似，但在承擔國外制造商產品注冊事務時存在顯著區別。由于外國制造商無法在日本本土獲得醫療器械上市許可資格成為MAH 或DMAH，只可選擇委托日本本土MAH 或DMAH 代為辦理產品注冊。委托MAH 時，MAH 是注冊申請者和注冊證擁有者，其不需持有外國制造商的簽名，即可自行提交補充申請或轉讓申請。委托DMAH 時，外國制造商是注冊申請者和注冊證擁有者；當產品注冊成功后，DMAH 便擔任外國制造商的市場代表，通過DMAH 提交補充申請或轉讓申請，都需有外國制造商的簽名[4]。

DMAH 可以是日本的獨立第三方或經銷商，也可以是外國制造商在日本的子公司。在日本年銷售額100 萬~300 萬美元的中型外國公司通常選擇獨立第三方作為DMAH，以保留其機密信息并擁有更多的產品注冊和營銷控制權。在日本年銷售額超過300 萬美元的外國公司一般會在日本設立子公司，并任用自己的員工但成本高昂。選擇經銷商作為DMAH 則存在較大風險。一方面，作為DMAH 的日本經銷商一般也是日本本土MAH，可能會獲得有關產品開發和原材料的重要知識，從而注冊可能會泄露外國制造商知識產權的產品。另一方面，因為經銷商持有外國制造商的產品注冊證并提供DMAH 服務，其在日本本土占據主動權，外國制造商未來想更換經銷商就會遇到困難[5]。

3、持有人資質

在日本，醫療器械上市許可持有人制度的核心是建立確保產品質量的“鐵三角”：總經理、上市后安全負責人和質量保證負責人。

總經理：一般在上市后安全或質量保證職位上有3 年工作經驗，主要作用是保證產品質量可靠，確定市場營銷和產品的安全標準，并監督落實所有醫療器械上市許可持有人責任。

上市后安全負責人：一般在這個領域有3 年工作經驗，主要作用是執行GVP進行上市后監督，評估質量安全信息，培訓其他人員進行安全保障，并設計和實施提高安全性的措施，歸檔產品安全信息，向PMDA 報告醫療器械不良事件。

質量保證負責人：一般在這個領域有3 年工作經驗，主要作用是根據日本ISO13485 要求，遵守GQP 和GMP 要求，負責為產品應用維護質量管理體系[6]。

PMD Act 規定，一般醫療器械可以由1 個人充當“鐵三角”，擔任3 個崗位并履行所有義務。受控醫療器械必須由2 個人組成“鐵三角”，一個擔任上市后安全負責人，另一個擔任質量保證負責人和總經理。高度受控醫療器械必須由3 個人組成“鐵三角”，每個人擔任一個崗位。

三、對我國醫療器械注冊人制度的啟示

首先，日本醫療器械上市許可持有人制度是一種前置主體資格。與歐美不同的是，日本直接提出了醫療器械上市許可資格制度，成為某一類醫療器械上市許可持有人后，才可以提出具體產品的上市申請，并建立對應的質量“鐵三角”。因此，日本醫療器械產品的上市許可申請必須由醫療器械上市許可持有人提出；醫療器械上市許可持有人拿到產品注冊證后，即可上市銷售。而在歐美，申請人提交了具體某一產品的上市申請后，若通過審批，申請人便成為醫療器械上市許可持有人，每種產品都有一個與之對應的醫療器械上市許可持有人。我國醫療器械注冊人制度在這一點上與歐美相似，是通過產品注冊獲得的一種主體資格，而不是一種前置主體資格。建議同步參考學習日本質量“鐵三角”，根據生產經營產品種類和風險分級細化保障質量的“鐵三角”構成，針對醫療器械注冊人持有的產品風險、生產方式風險等情況，綜合確定質量“鐵三角”的構成情況。

其次，日本醫療器械上市許可持有人可以委托國內外醫療器械生產企業生產。醫療器械上市許可持有人主體資格和生產許可證的獲得是進行產品上市許可申請的前提，但這兩證不一定由同一家企業獲得，他們之間可以建立合同關系。醫療器械上市許可持有人負責醫療器械的質量和不良事件等一切責任，主要責任在于維護GQP 以及GVP 有效執行；受托生產企業必須完全按照醫療器械上市許可持有人要求的工藝條件和質量標準進行生產，主要責任在于確保GMP 有效運行。我國醫療器械注冊人制度目前聚焦于委托跨省受托生產企業生產，尚未涉及境外受托生產企業。在當前國際醫療器械產品研發和供應鏈上，我國尚未如同日本處于上游，是否將委托生產基地擴大到境外仍需做深入的研究和審慎的判斷。根據當前醫療器械產業鏈的布局，如果是我國醫療器械注冊人在歐美日等發達區域收購成熟醫療器械產品，應當給予其境外受托生產場地的資格，將該類型產品視同為國內產品，通過釋放政策紅利幫助我國成熟的醫療器械注冊人實現彎道超車。同時，我國醫療器械注冊人制度聚焦注冊人與受托生產企業GMP的有效銜接，尚不具備GVP 以及GQP 的執行規范，建議向日本學習和借鑒，以打造真正強大并具有控制力的醫療器械注冊人，為其有效管理受托生產企業提供“有力武器”。

再次，日本醫療器械上市許可持有人的關注點是受托生產企業。歐美醫療器械法規監管體系中沒有醫療器械上市許可持有人概念，均稱為醫療器械制造商，相對應的產品注冊證書也頒發給制造商。在制造商這里，除了責任，其他一切可以外包。制造商可以讓供應商設計、制造、生產、組裝或加工產品，但其必須保留對產品質量的控制權，必須承擔法定責任。所以歐美醫療器械制造商對整個供應鏈有管理控制權，整個供應鏈也在監管部門的監管清單上。但日本醫療器械上市許可持有人對供應鏈沒有控制權，只對受托生產企業具有控制權，導致醫療器械上市許可持有人承擔了很多無法承擔的責任。我國醫療器械注冊人制度目前在這一點上與日本相似，強調醫療器械注冊人承擔產品全生命周期質量責任。因此，我國醫療器械注冊人可同時借鑒歐美對醫療器械供應商監管的經驗，通過延伸檢查將一些涉及醫療器械質量的關鍵供應商納入監管范圍，確保醫療器械注冊人的全生命周期質量責任能真正落實到位。

最后，日本醫療器械上市許可持有人委托生產自行銷售時，無需取得日本良好供應規范（Good Supply Practice，GSP）審批。因為GSP 由日本醫藥品批發聯合會作為自主標準制訂并運用，非官方規定。雖然法律上沒有限制醫療器械上市許可持有人委托的生產企業數量，但由于受托生產企業在生產管理、質量管理、銷售管理等方面需遵守很多要求，因此實際上醫療器械上市許可持有人委托的生產企業數量一般都會有所控制。在日本，醫療器械上市許可持有人理論上可以是個人，但實際操作上比較困難。我國醫療器械注冊人制度目前在內涵界定上，可以不辦理醫療器械經營許可或備案即可銷售自己持有的產品，同時也未限制受托生產企業數量以及個人成為醫療器械注冊人主體，但實際實施上與日本相似。

綜上所述，日本是世界重要醫療器械市場之一，研發創新市場成熟，老齡化“銀色經濟”也刺激了一系列對醫療器械市場的新需求。因此，醫療器械上市許可持有人制度為日本本土企業揚帆出海，尋找成本低廉的境外受托醫療器械生產企業，提供了更好的政策環境。但總體而言，外國制造商想進入這個市場依然困難重重，尤其是日本的審評監管流程仍然較為復雜和苛刻。

我國國情不同于日本。目前我國醫療器械生產企業眾多，發展參差不齊，誠信體系尚不完善，企業發展需求復雜，既有產品創新實現從無到有，也有提高質量實現國產替代，還有揚帆出海實現全球布局。這使得我國醫療器械注冊人內涵的界定包含是否允許委托研發、委托生產、委托銷售、委托開展不良事件監測等內容，比日本醫療器械上市許可持有人內涵復雜多樣。因此，學習日本醫療器械上市許可持有人經驗時，應當結合我國國情，定義好、架構好醫療器械注冊人制度，才能真正提高我國醫療器械產品研發水平，促進醫療器械產業高質量穩步發展。