為指導(dǎo)化學(xué)藥品注射劑的研發(fā)，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》和《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審核同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2020年10月21日       

附件1

化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南

（試行）

一、概述

包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應(yīng)能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整，同時(shí)防止微生物侵入。

包裝系統(tǒng)密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查（package integrity test），或稱為容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測(cè)任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(cè)（包括理化或微生物檢測(cè)方法），一些檢測(cè)可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

本技術(shù)指南主要參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)起草制訂，重點(diǎn)對(duì)注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗(yàn)證進(jìn)行闡述，旨在促進(jìn)現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評(píng)價(jià)工作的開展。

本技術(shù)指南的起草是基于對(duì)該問題的當(dāng)前認(rèn)知，隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，本技術(shù)指南將不斷修訂并完善。

二、總體考慮

注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括：1）微生物的侵入；2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入；3）頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為：1）需維持無菌和產(chǎn)品組分含量，無需維持頂空氣體；2）需維持無菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體；3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開后，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)開展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關(guān)研究。

注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求，通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過或能夠通過微生物挑戰(zhàn)測(cè)試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏。基于科學(xué)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個(gè)包裝系統(tǒng)的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認(rèn)為該包裝系統(tǒng)密封性良好。

包裝系統(tǒng)密封性研究開始于產(chǎn)品的開發(fā)階段，并持續(xù)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期。（1）在產(chǎn)品開發(fā)初期應(yīng)進(jìn)行包裝密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)選擇和質(zhì)量控制，包括包裝組件系統(tǒng)來源、物理指標(biāo)、部件尺寸、匹配性等；（2）產(chǎn)品工藝的開發(fā)，注意對(duì)與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究和控制；（3）密封性檢查方法的開發(fā)和驗(yàn)證，關(guān)注方法選擇及靈敏度，方法需進(jìn)行合理驗(yàn)證；（4）穩(wěn)定性初期和末期外其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性測(cè)試作為無菌檢查的替代；（5）商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測(cè)試數(shù)據(jù)，有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離；（6）藥品上市后變更可能影響包裝密封性時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)其包裝系統(tǒng)密封性進(jìn)行再評(píng)估和再驗(yàn)證。

三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗(yàn)證及生命周期的管理

1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計(jì)選擇

產(chǎn)品包裝的設(shè)計(jì)選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求（如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲(chǔ)存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴(yán)格的物理指標(biāo)，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標(biāo)準(zhǔn)。

2、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗(yàn)證

產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗(yàn)。

注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，為提供在最嚴(yán)格條件下密封完整性的證據(jù)，驗(yàn)證樣品通常模擬工藝最差條件進(jìn)行生產(chǎn)。檢測(cè)樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲(chǔ)運(yùn)、使用等對(duì)包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗(yàn)證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運(yùn)行參數(shù)下，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。

3、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇適宜的密封性檢查方法。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：

a參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對(duì)應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對(duì)應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對(duì)。具體數(shù)值會(huì)隨產(chǎn)品包裝、檢測(cè)儀器、檢測(cè)方法參數(shù)和測(cè)試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系

密封性檢查方法優(yōu)選能檢測(cè)出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對(duì)方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進(jìn)行密封性研究，對(duì)兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時(shí)需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時(shí)間等。

4、包裝密封性檢查方法驗(yàn)證

密封性檢查方法需進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗(yàn)證。重點(diǎn)關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測(cè)的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險(xiǎn)與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進(jìn)而明確檢測(cè)方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復(fù)測(cè)試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認(rèn)方法靈敏度。

方法驗(yàn)證需設(shè)立陰性及陽性對(duì)照樣品。陰性對(duì)照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對(duì)照系指采用激光打孔、微管/毛細(xì)管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測(cè)方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗(yàn)證時(shí)，采用多個(gè)不同孔隙尺寸的陽性對(duì)照樣品，對(duì)明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽性對(duì)照品可采用正常工藝處理的組件，按待測(cè)產(chǎn)品的典型方式進(jìn)行組裝。

用于驗(yàn)證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗(yàn)積累，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定。

5、穩(wěn)定性考察的密封性要求

注射劑穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

6、擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查

擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的測(cè)試方法。

保證包裝系統(tǒng)密封性主要取決于良好的產(chǎn)品設(shè)計(jì)（包裝的選擇）及產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制，而不僅僅依靠在線性能測(cè)試或最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)，因?yàn)椴⒎撬械陌b系統(tǒng)密封性缺陷都能夠被輕易檢測(cè)到。

基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及產(chǎn)品開發(fā)、驗(yàn)證、生產(chǎn)階段積累的包裝密封性數(shù)據(jù)，開展商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查。熔封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿等）應(yīng)當(dāng)作100%的密封性檢測(cè)，其他包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。對(duì)于大容量軟袋包裝等風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品，建議在工藝驗(yàn)證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認(rèn)擬定的包裝材料、生產(chǎn)工藝的可行性；在商業(yè)化生產(chǎn)中科學(xué)制定取樣計(jì)劃，增加取樣數(shù)量和頻次；具備條件的進(jìn)行100%密封性檢查。

7、藥品上市后的變更研究

當(dāng)包裝設(shè)計(jì)、包裝材料和/或生產(chǎn)工藝條件等變更可能影響包裝密封性時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品包裝系統(tǒng)密封性進(jìn)行再評(píng)估和再驗(yàn)證。

四、附件

最大允許泄漏限度

最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）是指產(chǎn)品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸，即在這個(gè)泄漏率或泄漏尺寸下，不存在任何影響產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的泄漏風(fēng)險(xiǎn)，可保證產(chǎn)品在貨架期內(nèi)及使用過程中符合相應(yīng)的理化及微生物質(zhì)量要求。

確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通常基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風(fēng)險(xiǎn)很小；而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無需維持頂空氣體的剛性包裝，可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值，相當(dāng)于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙，選擇這個(gè)保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險(xiǎn)的微生物侵入或液體泄漏，可不進(jìn)行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。

附件2：http://www.aurmg.com.cn/news/1921406.html

五、參考文獻(xiàn)

1. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心. 《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（2020年第2號(hào)）

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