GMP認證是對制藥企業藥品生產質量管理體系進行監督檢查的一種手段，在確保藥品質量、保障人民用藥安全方面發揮著積極作用。對比分析不同國家與地區的GMP監管體系，結合我國國情，對我國藥品GMP監管及檢査提出了建議，以希望對我國藥品監督管理工作有所幫助。
GMP認證是對制藥企業藥品生產質量管理體系進行監督檢查的一種手段，在確保藥品質量、保障人民用藥安全方面發揮著積極作用。美國是國際上最早建立藥品GMP檢查體系的國家，經過不斷改革和創新，其體系建設一直走在國際前列；藥品檢查國際公約組織（PIC/S)起源于歐盟,現有27個成員國；我國臺灣地區1982年5月頒布GMP；我國新版《藥品生產質量管理規范》（GMP,2010年修訂）于2011年3月1日正式實施。
由于藥品行業的背景和發展程度和速度不同，我國藥品GMP監管與其他國家與地區存在一定差異，本文通過對比分析不同國家與地區的GMP監管體系，結合我國國情，對我國藥品GMP監管及檢査提出了建議，以希望對我國藥品監督管理工作有所幫助。
一資料與方法
資料來源于美國、歐盟、中國和我國臺灣地區的GMP法律法規、工作指南、工作手冊及已公開發表的與藥品GMP相關的參考文獻。運用對比的方法對上述國家和地區的GMP監管檢査體系進行系統,歸納、分析了國內外在GMP監管體系方面的異同。
二結果與分析
1、法律法規
檢查依據藥品GMP檢査所依據的文件主要包括法律法規，內部編寫的指南性文件。由表1可知,歐美及我國臺灣地區在法律法規的制定與我國有如下異同：
①美國法規主要體現在《美國聯邦法典》標題第21項下的210和211部分，具有明確的法律地位；
歐盟法規集中體現自2003/94/EC指令，中國臺灣地區主要體現在《藥品制造工廠設廠標準》中，而我國關于GMP實施的法規性文件，既包括國務院發布的《藥品管理法實施條例》，也包括衛生部發布的第79號部長令、原國家食品藥品監督管理局發布的第14號局長令，未統一在同一份文件中。由于不同文件的發布部門、發布時間不同，有可能在執行過程中出現個別問題在各法規之間不能統一的情況。
②歐美及中國臺灣地區為了更好地體現其法規的性質，使條款相對穩定而不會隨著工藝技術的進步而需頻繁修改,GMP主條款中不列人詳細的技術性內容和操作要求,而是配以附錄和指南文件。
GMP主條款僅規定企業應該達到什么樣的目標，是生產企業必須達到的最低標準,但不指明如何達到目標，給生產企業留有足夠的彈性空間。指南則說明了企業如何達到目標，指南不具有法律約束力，僅代表對當前某一問題的觀點和建議。我國GMP沒有單獨的指南文件，法規文件與指南性文件互相摻雜、混淆，不利于藥品GMP的貫徹實施。
修訂改版美國、歐盟、我國臺灣地區組織實行的是cGMP(CurrentGoodManufacturingPractic)，強調的是動態和現行(Current)，每年一次或數次更新藥品GMP標準，隨時補充,隨時更正。
而我國的藥品GMP標準大約每隔7年修訂由表2可知，我國與我國臺灣地區、美國、歐盟在GMP組織管理方面有如下不同：
①監督及檢查機構設置：
美國FDA是由美國聯邦政府授權,專門從事食品和藥品管理、保護公眾健康和安全的最高執法機構其總部主要負責產品上市前的審評工作，各派出機構通過五個大區對藥品進行日常監督管理；
歐盟藥品監管機構由歐盟藥品管理局與各成員國自身的藥品監管機構組成，歐盟藥品管理局主要負責藥品的集中注冊審批工作，各檢查小組各自負責相應區域的藥品GMP檢查工作；
我國臺灣地區藥品監管機構包括衛生署食品藥物管理局和經濟部兩個部門，衛生署食品藥品管理局派員會同地方衛生主管機關及工業主管機關共同負責現場核查和后續的跟蹤檢查，地方工業主管機關會同地方衛生主管機關共同負責區域性例行檢查；
我國藥品GMP檢查機構分為兩級，國家局負責注射劑、放射性藥品、疫苗、血液制品等藥品生產企業的認證工作，省局負責除以上藥品的GMP認證工作。
②管理模式與資源分配：
美國、歐盟、中國臺灣GMP監查部門上下級機構實行垂直管理，人力資源大部分集中在總部,強調大中央、小地方的組織機構，產品上市前審評的絕對統一,確保了全國產品質量標準的一致。我國GMP監査部門與大多數省不屬于垂直關系，僅屬于業務指導關系，人力資源大部分分配到地方，國家局藥品認證管理中心承擔大量高風險品種的認證檢查任務。
2、檢查人員
美國、歐盟、我國臺灣的GMP認證工作基本都是由專職檢查員完成,個別情況下也會從研究機構等部門臨時聘用部分專家參與現場檢查（如美國），但是必須在專職檢査員的領導下參與GMP認證工作或設有專家咨詢機構（如歐盟及我國臺灣）。
我國藥品監督管理部門沒有設立專門從事藥品GMP檢查的檢驗員崗位，GMP檢査員主要來源于藥品行政管理和有關單位(各級食品藥品安全監管處、藥檢所、認證中心），在完成所在單位本職崗位工作的基礎上，兼職從事GMP認證檢查工作。
美國FDA明確設立了檢査員資格標準及相應的資格認證和培訓程序。美國監管事務辦公室大學（Office of Regulatory Affairs University,ORAU)，以面授培訓和遠程教育培訓的方式開展培訓工作,整個培訓是系統、連續、有計劃的。并對檢查員實行分級管理，從一級（初級）檢查員達到三級(高級)檢驗員大約需要7年時間；
歐盟組織將檢查員分為高級檢查員與普通檢查員兩級，不同級別的檢查員承擔不同風險級別的GMP檢測任務，以及需要對低級別檢査員進行培訓；我國及我國臺灣地區則無類似規定。
在檢查員選派機制方面，我國《藥品管理法實施條例》規定，進行GMP認證檢查時，需從GMP認證檢查員庫中隨機抽取認證檢查員組成認證檢查組進行認證檢查。美國、歐盟、我國臺灣地區無類似規定。
3、程序內容
我國GMP檢査其本質是行政審批程序,即根據自然人、法人或其他組織提出的申請，經過依法審查，采取“批準”、“同意”“年檢”發放證照等方式,準予其從事特定活動、認可其資格資質、確定特定民事關系或者特定民事權利能力和行為能力的行為。也就是說，我國的GMP檢查是由企業提出申請，提交材料后,監管人員才實行現場檢查，是在企業做好準備的前提下實行的一種檢查行為；FDA、歐盟、我國臺灣地區的GMP檢查是主動行為,藥監機構有權在任何時間對藥品生產企業進行現場檢查,不須通知被檢查對象。
我國藥品管理法實施條例明確規定，新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，應當自取得藥品生產證明文件或者經批準正式生產之日起30日內，按照規定向藥品監督管理部門申請藥品GMP認證。也就是說藥品注冊現場核查在先,GMP認證在后,是兩個獨立的過程，分別由不同的監管部門負責。美國、歐盟、我國臺灣地區從藥品注冊環節開始，就以GMP為依據對企業進行現場核查,將注冊現場核查與藥品GMP檢查有機結合起來,從源頭上確保在符合GMP的條件下生產出相應的藥品,統一了各類藥品生產現場檢査的標準，同時也提高了工作效率,避免重復勞動。
FDA、歐盟均建立了嚴格的現場檢查管理制度，如《調查工作手冊》，涵蓋了職責、準備、檢查要點、安全、結果提交等幾乎所有現場檢查涉及的活動，內部工作手冊對于統一檢驗標準，對檢查組順利完成現,場檢查任務具有重要的指導意義。我國雖然在2011年印了《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》(國食藥監安[2011]365號），但是缺乏系統規范的內部工作手冊。
4、結果處理
結果處理，見表3。
歐盟、美國、我國及我國臺灣地區均建立了統一的藥品GMP數據庫，檢查機構及時將頒發的或不符合要求的GMP證書信息輸人數據庫,除商業保密信息和個人保密信息外，任何社會公眾都可以自由登錄該數據庫查詢已通過GMP認證的藥品生產企業信息。
同時建立企業評估系統(Establish-mentEvaluationSystem,簡稱EES)，當企業向檢查機構申請新藥或仿制藥上市銷售時，申請中涉及的所有藥品生產企業相關信息均自動進人該系統。檢查機構根據被查企業的法規依從程度等風險因素確定企業的風險等級，從而合理安排檢查頻率和檢查時間,改變固定頻率的檢查模式。對現場檢查符合要求的企業，只有美國FDA不發放《藥品GMP證書》。
FDA沒有明確規定現場檢查的有效期,但通常每次檢査后約滿2年，會進行復查。我國臺灣《藥物制造業者檢查辦法》規定,對臺灣島內企業的跟蹤檢査，每2年檢査一次,并可根據出口國藥品監管制度和標準適當延長1~2年，如生產企業存在重大風險，可不定期開展監督檢查；
我國《藥品GMP認證管理辦法》規定藥品監督管理部門需在GMP證書有效期內至少進行一次跟蹤檢查。現今藥品GMP證書有效期證書為五年，即可理解為五年內進行一次跟蹤檢査。
5、其他
美國FDA于2011年成功加入藥品檢查國際公約組織(PIC/S)，標志著美國GMP正式進人國際化發展階段，并在中國、印度、英國等地設立了FDA辦公室，負責對當地有出口美國藥品制藥企業的GMP檢查。歐盟在2008年陸續開展原料藥、制劑GMP檢查方面的國際合作，并在2012年宣布對位于美國或歐洲的經濟共同體(EEA)的藥品生產企業，雙方藥監機構將依賴企業所在國藥監機構的GMP檢查報告，不必開展重復檢査。
中國臺灣當局衛生署食品藥物管理局于2012年10月2日被宣布接納為藥品檢查國際公約組織(PIC/S)，2013年3月1日起正式稱謂PIC/S會員。而我國每年出口歐洲的中藥（包括中藥飲片、中成藥和提取物）中，大部分是以原料藥的形式出口，附加值低，成方制劑的比例很少，其中一個重要的原因是中藥生產企業很難通過歐盟的GMP審查進人歐盟市場。
三
討論
1、統一法律法規，實時修改文件
建議我國統一GMP檢查相關的法律法規,避免時間先后發布的法律法規出現互相矛盾的現象；嚴格區分法規與指南,制定單獨的指南性文件，由此既可以體現法律法規的強制性,也可以體現指南的靈活性，生產企業可以在不違背法律法規的前提下，進行有利于藥品生產企業的自主創新。同時實施動態修訂制度，體現cGMP。
2、監管集中制，檢查分散化
建議明確不同檢查機構的職責分工,使各層檢驗機構有明確的監管對象，避免出現事故互相推倭的情況發生。如中央機構負責藥品注冊的審評審批和企業檢查的綜合協調,地方機構負責對企業GMP的具體檢查。
由于我國幅員遼闊，各地檢驗機構基礎條件差別較大，檢查員水平參差不齊，建議制定內部工作手冊，統一檢查標準，為檢查組提供有力的指導，使之按照操作規程即能完成現場檢查，同時也可作為對檢查員進行考核與處罰的依據。
3、培養專業性隊伍，實行分級化管理
我國藥品監督管理部門檢查機構沒有設立專職檢查員崗位，也沒有明確的獎懲措施，對檢查員失職、瀆職的主要處罰措施為取消檢查員的資格或者放棄對不合格檢査員的抽調，但由于檢查員為兼職工作,被取消資格或放棄抽調對于檢查員的警戒力極為有限；
此外,我國GMP檢查員數量較少、流動性較大和監管經驗不足，在管理上也存在著跨地區、跨部門的分散性、失控性等問題。建議設立專門的GMP檢査部門，一是可以培養專職人才，強化檢驗員業務能力，長期有序地對工作人員進行培訓。二是便于管理,實施分級管理制度對檢査員進行遴選，根據檢驗員的資質能力逐級晉級,有助于培養檢查員的進取心,增進檢查員的執行能力。
理論培訓可由企業專家、監管部門的管理專家、資深GMP認證專家進行授課講解，實踐檢查過程,采取“老員帶新員,上級帶下級”的模式,給新檢查員更多的實踐機會,同時保證了組內檢查經驗的傳承。
4、檢查主動化,監管高效化
我國將GMP認證作為一項行政審批事項，依申請而開展檢查,生產企業有所準備,難以及時發現企業存在的真實問題，建議由監察部門實行主動檢查,根據風險數據進行不同頻率的常規檢査、飛行檢查，使生產企業時刻警惕,保證產品質量,從而達到監管目的。
同時建議將注冊批準前的檢查與GMP檢查緊密結合，避免重復檢査造成的資源浪費。
5、實行風險監測制度,建立電子監管檔案
建議建立企業電子檔案,全面掌握企業總體情況,在現場檢查結束后，及時發布檢查結果，實現檢査結果透明化，并以此平臺數據為依據，實施風險管理,根據風險因素確認企業的風險等級，對高風險企業增加檢査頻率和檢查時間，改變所有企業一刀切，每五年檢查一次的制度。
6、國際化
建議盡早申請加入國際組織PIC/S,促進我國藥品的出口。PIC/S是藥品領域一個極其重要的國際組織。它通過制訂國際通行的藥品GMP指南，協調統一各國的GMP檢査程序，從而促進各國藥監機構之間的相互合作與互相信任。加人PIC/S,能夠更好地完善我國GMP現行程序,使我國制藥企業盡快與國際接軌,促進中藥制劑的出口。
藥品生產企業是藥品GMP的實施主體。為確保新修訂藥品GMP的實施，藥品生產企業應當根據自身實際情況，結合產品結構調整和產業升級，制定實施工作計劃，積極組織開展企業員工的學習和培訓，在規定的時限內完成必要的軟、硬件的提升和技術改造，按照新修訂申報要求提前申請檢查認證。
