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嘉峪檢測網 2020-08-27 20:11
申請人
問題一：目前主流的合成多肽質量標準中，均有氨基酸組成（氨基酸比值）這一檢測項，合成多肽藥學研究指導原則中也提到這個，我對此的理解是對合成多肽中氨基酸的組成是否正確的一種驗證，那么，如果原料用質譜驗證其序列（低分辨質譜），是否還需要再對氨基酸組成進行檢測呢？
CDE老師
答：合成多肽結構確證研究通常需要進行氨基酸序列檢查，重點證明接入的氨基酸順序的正確性。
合成多肽質量標準中通常制訂氨基酸組成（氨基酸比值）檢查，不制訂氨基酸序列檢查。合成多肽質量研究需要對氨基酸組成檢查方法學進行研究和驗證。
申請人
問題二：在當前新藥注冊中是否可以使用浙大智達N2010色譜工作站？或者說是否推薦使用此工作站？此工作站是否符合CDE發布的“藥品研究色譜數據工作站及色譜數據管理要求（一）”政策要求？
CDE老師
答：“藥品研究色譜數據工作站及色譜數據管理要求（一）”首先要求保證色譜數據的完整性和可靠性；其次，色譜數據工作站需建立信息安全管理體系。
實際藥品研究工作中，注冊申請人容易忽視該“管理要求”中對于色譜數據工作站建立信息安全管理體系的要求。與藥品生產必須符合GMP要求相似，色譜數據工作站首先必須建立安全管理體系，才有可能保證色譜數據工作站獲得的色譜數據可靠、安全、完整、可溯源，具體要求是：（1）色譜數據工作站應設系統管理員和信息安全管理負責人。色譜數據只允許經過授權的進入，并能追蹤和記錄數據的創建、修改和刪除。（2）對于重要色譜數據的任何修改和刪除必須獲得授權，必須記錄修改和刪除的原因。重要色譜數據建議采用審計追蹤模式記錄全部修改和刪除情況及原因，審計追蹤信息是色譜數據的組成部分，應當和譜圖數據及分析結果等一起歸檔儲存。
對于不能保證色譜數據可靠、安全、完整、可溯源的色譜工作站，不應該在藥品研發工作中使用。
申請人
問題三：我們有一個化3.2類新藥已拿到貴中心下發的生產現場核查通知書，但是在開展相關準備工作時，發現其中一家原料供應商已停產，無法提供原料，我公司是否可以更換另外的一家原料供應商，并將相應的研究資料以補充資料的形式提交給貴中心，待貴中心批準后再進行生產現場檢查，不知道這樣做是否妥當？
CDE老師
答：對于使用已上市原料藥并在藥物制劑注冊過程中變更原料藥來源的情況，如確屬原料藥供應商停產等無法抗拒原因，需要在注冊過程中變更制劑使用的原料藥來源的，申請人一般應在申報生產時一并提出變更申請，并提交按照相關技術指導原則進行的變更前后的對比研究資料，最遲應當在藥品技術審評結束前提出原料藥變更申請并同時提交相關支持性研究資料。變更中涉及管理方面問題應符合注冊管理的相關規定。
申請人
問題四：我公司正在進行原料藥（3類）、制劑（6類）的研究，該制劑的進口注冊標準中規定了雜質的校正因子，請問是否還要對該雜質的校正因子進行驗證？如果要驗證的話，原料藥與制劑中雜質的校正因子驗證結果是否一定要一致（原料藥與制劑由兩家子公司分別報）。
CDE老師
答：絕對響應因子是指被測物的量W與其響應值（峰面積等）A的比值，即單位響應值（峰面積等）所對應的被測物的量（濃度或質量）；而某物質i與所選定的參照物質s的絕對響應因子之比，即為相對響應因子，也就是通常所說的校正因子。
校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身對照法”定量已知雜質或特定雜質，這種定量方式因考慮了雜質與主成分的絕對響應因子的不同所引起的測定誤差，將標準物質的賦值信息轉化為常數，固化在質量標準中，且不需長期提供標準物質，因而成為目前雜質控制較為常用的手段。
在校正因子的測定和使用過程中，標準物質（包括被測物、參照物質）、色譜條件、所用溶劑、流動相、檢測波長等均是重要的影響因素；采用不同的分析方法時相同被測物的校正因子（相同參照物質）不一定相同；因此，測定校正因子應采用最終確定的質量標準中的相關條件，并盡量避開吸收值急劇變化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被測物的校正因子（相同參照物質）測定結果也會因標準物質的賦值差異、色譜柱的分離差異而有所不同。
考慮到校正因子測定的影響因素，如所用分析方法中相關條件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他權威公開標準中的相應雜質的校正因子；如相關條件發生變化，則需要重新測定。
理論上，影響校正因子的各種因素如果已經固定，校正因子應是一個恒定的常數。至于原料藥與制劑中雜質的校正因子驗證結果是否一定要一致的問題，應該分為兩個方面：如果原料藥和制劑雜質分析方法相同，其特定雜質相對于固定參照物質的校正因子應該是一致的；如果原料藥和制劑雜質分析方法不同，其特定雜質相對于固定參照物質的校正因子可能是不同的。
申請人
問題五：我公司正在開展一個預填充注射劑的開發，屬化藥注冊分類3.1，現在遇到的難題是包材相容性試驗的該如何開展？中心在2011年12月上網了“化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（征求意見稿）”，其中涉及很多相關的試驗研究，關于試驗該如何開展因尚未做過不知如何開展？
我們將選用的包材與國外市售品的包材是由同一廠家提供（從市售品包裝得知），都是BD公司生產，BD公司對膠塞做了大量的相容性試驗，是否可以用BD公司的材料來證明部分相容性問題？
CDE老師
答：關于藥品與包裝容器相容性研究的基本思路及主要研究內容在“化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（征求意見稿）”中已有比較詳細的闡述，雖然該指導原則主要針對注射劑與塑料包裝的相容性研究進行闡述，但其他劑型與包裝材料相容性研究的基本思路、主要研究內容，以及安全性評價的原則是一致的，可以參照執行。
至于在研品擬選用的包材與國外市售品一致，是否可以證明部分相容性而橋接國外產品相容性研究結果的問題，答案是否定的；原因是在研品與國外市售品的處方工藝可能不一致，由此會引發原研品和仿制品與包裝材料相互作用的不同，即不同處方工藝產品其遷移和吸附情況可能會不同。例如，藥品處方中所用輔料不同，一些輔料具有功能性，如助溶劑、防腐劑、抗氧劑等，這些功能性輔料的存在及不同用量，可造成包裝材料中成分溶出的不同，對相容性結果的判斷也可能不同。另外，仿制品與原研品所用原輔料的供應商不同，而不同供應商采用工藝的不同會造成其中組分或雜質等的不同，而這些不同也可能影響包裝材料中成分的溶出，對相容性結果的判斷也可能不同。所以說，對仿制品而言，只有能證明仿制品與原研品處方工藝一致，所用原輔料及包材質量不會影響包裝材料中成分的溶出與包材對主藥及功能性輔料的吸附等，方可以考慮橋接原研品的相容性研究結果。否則，應針對自研品進行與包材的相容性研究。
目前，國內生產企業及研發機構在藥品與包裝容器的相容性研究方面尚處在起步階段，經驗有限；審評機構在這方面的認識也是在不斷加深的。我們希望國內生產企業及研發機構能夠重視藥品與包裝容器相容性研究，并不斷積累經驗，及時反饋研究過程中遇到的問題及意見和建議，共同促進藥品與包裝容器的相容性研究及評價水平的不斷提高。
申請人
問題六：合成工藝中只用到了有機溶劑石油醚，按照藥典附錄其屬于4類，是否還需要進行殘留量的控制？
CDE老師
答：石油醚為輕質石油產品，是低分子量烷烴類的混合物，市售試劑通常是按不同的沸程分為不同規格的產品，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版藥典附錄VIII P規定，正己烷為二類溶劑（0.029%），正庚烷、正戊烷為三類溶劑（0.5%），因此建議根據所用石油醚的主要成分開展殘留溶劑的研究，并根據檢測結果、工藝穩定性等考慮是否在質量標準中針對其所含成分進行殘留量控制。
申請人
問題七：化藥3類普通注射劑，申報臨床階段，研究單位是研究所，在生產企業制備注冊批樣品。該品種原料藥沒有注射級的，我們將按照7號文的要求完成相應的研究工作，但問題是原料藥的制備在哪里進行呢？
1）是否需要在GMP車間進行呢？
2）研究單位是否可以在實驗室（有無菌間，可達到萬級下的百級）制備呢？
3）制備制劑的企業目前沒有原料藥GMP車間，但是有符合GMP要求的車間是否可以呢？
4）原料藥制備委托給有GMP車間的企業是否可行呢？
CDE老師
答：口服用原料藥用于注射劑，應按《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》（國食藥監注[2008]7號）的要求進行相關的研究工作，中試放大樣品建議在原料藥生產車間制備，并符合GMP的相關要求。如研發機構不具備生產能力，建議盡早與技術轉讓方（將來的生產單位）接洽，申報臨床階段就在生產單位進行中試放大研究。
為避免對臨床受試者的傷害，申請人應高度關注注射用原料藥及注射劑生產的環境條件，嚴格執行《藥品生產質量管理規范》的要求。
申請人
問題八：我們在開發一種復方制劑，一種藥物制成小片，另一種藥物制成微丸，小片和微丸共同裝于同一粒膠囊中，因為小片和微丸很容易分離，我們在建立質量標準時，準備采用將小片和微丸單獨揀出，單獨測定有關物質和含量的方法，不知是否可行？
CDE老師
答：如果該復方制劑適合開發成問題中所述劑型，僅針對有關物質檢查和含量測定而言，采用將小片和微丸單獨揀出的方法理論上是可行的，但在實際操作中，需關注小片和微丸分離揀出的方便性以及所述方法測定結果的準確性問題，申報資料中應提供所用方法能夠準確定量的支持性研究資料。
申請人
問題九：原料藥有一個工藝雜質A，在原料藥放行標準中已做了質控，原料藥和制劑的穩定性考察結果是這個工藝雜質不會發生變化，請問該工藝雜質A是否只需在制劑質量標準中做定性，但是不需要報告？也就是工藝雜質A在制劑質量標準中不計入總雜？
CDE老師
答：藥品中的雜質按照來源可分為工藝雜質和降解產物，根據雜質研究技術指導原則，對于原料藥，需要結合制備工藝及產品的結構特征等，對工藝雜質和降解產物進行研究及控制；而對于制劑，一般情況下，僅需要結合制劑處方工藝及原輔料相容性試驗等，對降解產物進行研究及控制。也就是說，除了降解產物和毒性物質外，已在原料藥質量標準中控制，且在制劑生產及貯存過程中含量沒有增加的雜質，制劑中一般可不再控制。
就本問題所言，雜質A為工藝雜質，已在原料藥質量標準進行了控制，如雜質A為一般雜質，那么在制劑質量標準中不需要對其進行控制，即在計算降解產物總量時，不需要將其計算在內。但需要強調的是，如雜質A為特殊毒性雜質或具有可疑結構的雜質，比如基因毒性雜質，則應將其在制劑質量標準中予以控制。
綜上，在制劑質量標準中應包括以下降解產物檢查項：每種特定的、已鑒定的降解產物，每種特定的、未鑒定的降解產物，任何不大于鑒定限度的非特定降解產物，降解產物總量。
申請人
問題十：現在化藥無論是3類還是6類，原料API都有晶型問題，請問做成其口服固體制劑，是否需要對其進行制劑的晶型研究?我們一般是采用API模擬制劑過程（不加空白輔料）證明晶型是否受制劑工藝的變化？請問制劑穩定性過程中晶型的穩定性研究如何進行？如何排除制劑輔料對晶型測定的干擾？
CDE老師
答：多數物質在固體狀態時都存在多晶型現象。所謂多晶型是指同一物質的分子以不同的架構或排列形成的固態聚集方式，通常以A、B、C……或I、II、III……等代號進行標識。同一物質的不同晶型可以在很多方面表現出不同的特性，如熔點、表觀溶解度、溶出速率、光學特性、機械性質、蒸氣壓和密度等等。這些特性進而有可能影響原料藥的穩定性，以及制劑的生產工藝過程、溶出度、穩定性和生物利用度等。也就是說，多晶型問題可能影響藥物制劑的質量、安全性和有效性。
美國FDA于2007年發布了（仿制藥）固體多晶型藥學研究的指導原則，問題中提及的3或6類藥都屬于仿制藥的范疇，區別僅在于被仿制的藥品是否在中國上市。
固體制劑中API的晶型是否需要研究和制定標準的問題，請參考FDA網站公布的指導原則
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICH Q6A（ SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES）中也有論述。
關于如何對制劑中的API晶型進行表征的問題，有相關的專著和文獻專門論述，請結合采用的具體處方和所用輔料的固態特征，研究并建立專屬的表征方法。但無論建立何種表征方法，均應進行必要的方法學驗證，以確認方法的專屬性和適用性。建立方法后，即可用于穩定性試驗中的晶型穩定性考察。
申請人
問題十一：我們在做原料藥的質量研究。我們用的起始物料的制備工藝中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物質，在有毒有害物質分類中，它們屬于中毒，我是否可以用指導原則中的界定限度（0.1%)去控制它們的限度?
CDE老師
答：對于毒性不明確的雜質，應首先進行毒性數據庫或文獻檢索，以確定該雜質的安全性概況。對于沒有特殊毒性（如致癌性或遺傳毒性）的雜質，可以按照雜質研究指導原則中對一般雜質的質控要求進行研究和控制。具體到問題中提到的三苯基膦和三丁胺，建議您首先對兩種試劑的安全性進行全面檢索，將檢索結果進行分析以支持擬定的限度，在申報資料中附上相關文獻資料。
申請人
問題十二：特殊制劑申報生產，對于一個化學6類的脂質體：
（1）是否按其他仿制藥一樣，先要完成工藝驗證后上報，還是對于特殊制劑不需要工藝驗證，完成中試就可以上報？
（2）工藝驗證批（中試批）批量是否就是以后商業化批量，還是以后商化后批量可以10倍內放大？
CDE老師
答：按照藥品注冊管理辦法的要求，對于脂質體、納米粒、微球等制劑，即使已有同品種在國內上市，如果申請人仿制這類特殊制劑，仍需要進行必要的臨床研究。由于這類制劑的生產工藝較為復雜，規模放大可能對工藝參數、產品質量等產生影響，因此關鍵臨床研究樣品的批量應與商業化生產批量一致。
在申請臨床時，應確定臨床研究用樣品的生產規模、批處方、生產設備、工藝參數、中控指標等，并詳細描述處方工藝的開發過程包括生產規模逐漸放大的過程。同時基于前期取得的工藝研究數據分析論證生產工藝的穩定性。在這一階段不需要提供完整規范的商業化生產批量下的工藝驗證資料，但中試批量的驗證數據有助于論證生產工藝的穩定性。商業化生產批量的、規范的工藝驗證報告應在申報生產時提交。
如果上市以后仍需要批量放大，建議逐級放大，并對每一次放大的工藝參數進行詳細的研究和調整，以確保規模放大前后產品質量保持一致，同時應提交補充申請。
來源：未知
