〔摘　要〕無菌醫療器械在使用前均需要有包裝作為無菌屏障進行保存或運輸。包裝是無菌醫療器械的重要組成部分，其質量直接影響內部醫療器械產品的質量。在無菌植入類醫療器械產品注冊時，會要求廠家提供包裝驗證相關的資料，而合理全面的包裝驗證資料不僅能夠保證產品順利通過注冊，而且可保證醫療器械產品的安全有效性。

醫療器械的安全有效由醫療器械產品及其包裝的質量共同決定，因此，一臺/套完整的醫療器械是由產品組件和器械包裝組成的。國內外均越來越重視醫療器械的包裝質量，尤其針對無菌醫療器械的包裝，均有完整的標準體系 對其進行檢測和驗證。那么，如何驗證無菌醫療器械包裝的符合性，驗證包裝性能的哪些參數是每一個無菌植入類醫療器械生產企業都要關注的問題。我們只有正確進行包裝性能檢測，才能夠得到可靠有效的驗證數據，為醫療器 械產品的注冊、生產和使用提供幫助。為此，本研究闡述無菌醫療器械包裝驗證主要物理性能的檢測要點及不合格樣品實例，僅供同行及廠家參考。

1 無菌醫療器械包裝概述

無菌醫療器械包裝包含3個概念：（1）醫療器械 （medical device），GB/T 19633.1-2015[1]中的3.7給出了醫療器械的定義，即在醫療過程中起到輔助作用的器具或試劑；（2）無菌（terminal sterilized），即產品要求無菌使用，此處所指的無菌可以是產品包裝后進行滅菌處理，也可以是在無菌條件下進行無菌包裝；（3）無菌屏障系統（sterile barrier system，SBS），即防止微生物進入并能夠使產品在 使用地點無菌取用的最小包裝。本研究討論的是與無菌醫療器械產品直接接觸的最小包裝。 

常見的無菌醫療器械包裝有以下幾種形式：（1）預成型的硬塑加蓋材，硬塑通常用熱成型或壓制成型工藝使其預成型，蓋材可以是透氣材料或不透氣材料，典型的方式是將蓋材熱封于硬塑上，即吸塑盒（圖1）；（2）易剝離組合袋，典型的結構為一面是膜，另一面是透氣材料，如特衛強，這種形式通常稱為紙塑袋（圖2），一般以預成型的形式供應，除留有1個邊開口外，其他3個邊均已密封成型；（3）頂頭袋（圖3），主要由兩個不透氣的膜面組成，其中1個膜面留有適當距離并熱封有透氣材料，透氣材料可以在最后使用時剝開以便取出醫療器械。

圖1 吸塑盒 

圖2 紙塑袋

圖3 頂頭袋 

無菌醫療器械的安全有效由醫療器械產品本身及其包裝的質量共同決定。在醫療器械注冊申報資料、某些醫療器械產品注冊技術審查指導原則和無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料中，均對包裝有相關的要求。 

目前，國際上關于無菌醫療器械包裝的標準有ISO 11607和EN868系列標準；此外，美國材料與試驗協會（ASTM）根據ISO 11607的要求，發布了一系列方法標準。我國對上述國際標準進行了等同轉化或根據實際情況進行了修改轉化。最常用的標準為GB/T 19633.1《無菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求》、GB/T 19633.2《無菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》和YY/T 0681系列《無菌醫療器械包裝試驗方法》、YY/T 0698系列《無菌醫療器械包裝材料》，前兩個國標是對無菌醫療器械包裝的總體要求，后兩個系列的行業標準是試驗方法。醫療器械生產企業可以依據方法標準驗證包裝對于GB/T 19633的符合性。

2 無菌醫療器械包裝的驗證內容

目前，醫療器械相關的法規和文件中未明確規定無菌醫療器械包裝驗證的項目和指標，生產企業需要根據選用的包裝形式和包裝材料的特點自行選擇驗證項目，并對判定指標進行驗證。驗證時，可以參考原國家食品藥品監督 管理總局醫療器械技術審評中心發布的無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）[2]，該指導原則中指出無源非植入性醫療器械有關貨架有效期注冊申報可根據實際情況參照執行；第3部分貨架有效期驗證內容中提到，包裝系統性能檢測包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目，其中，包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等，包裝強度測 試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。此外，指導原則中有提及包裝的穩定性和微生物屏障性能。 

企業在做無菌醫療器械包裝驗證時，可以根據需要參考選擇上述檢測項目，檢測標準可參考表1。 

表1　無菌醫療器械包裝驗證項目及參考標準

在對無菌醫療器械包裝進行驗證時，我們建議設立多個檢測時間點（一般不少于3個）進行檢測，可采用零點時間的性能數據作為檢測項目的參照指標，驗證的批次推薦采用連續三批，如此得到的驗證數據更加可靠，且更具代表性。

3 驗證中主要物理性能檢測的要點和不合格實例

本研究討論的是無菌醫療器械包裝驗證中的主要物理性能，未涉及微生物屏障檢測的相關內容；此外，運輸試驗是對產品單個運輸包裝的檢測，也不在本研究的討論范圍之內。除運輸試驗外，無菌醫療器械包裝驗證試驗用到的包裝中可以添加醫療器械產品，也可以不添加。

3.1  加速老化試驗[3]

實際老化程序是驗證產品有效期，為包裝材料和包裝完整性不隨時間而降解提供了最佳數據，是產品研發階段必須進行的研究，但用時較長。加速老化試驗為實現縮短研發時間，加快注冊資料提交，使新產品在短期內投放市 場提供了可能。為確保加速老化試驗真實反映實際老化的結果，實際老化的研究必須與加速老化同步進行，實際老化的時間必須進行至產品的貨架壽命。如果加速老化數據沒有問題，但是實際老化數據有問題，則需要申請注冊變更。  

材料在退化中所包含的化學反應遵循阿列紐斯反應速率函數，這一函數表述了相同過程溫度每增加或降低10 ℃，大約會使其化學反應的速率加倍或減半（Q10），因此，可以借助加速老化試驗進行有效期的驗證。 

加速老化中有以下幾個參數：（1）Q10，溫濕度增減10 ℃對應的老化因子，老化因子的保守值取2；（2）TAA，加速老化溫度，其選擇與材料的性質有關，一般不超過60 ℃；（3）TRT，環境溫度，即樣品在實際老化時儲存的溫度，一般為室溫25 ℃；（4）AAF，加速老化因子，由公式1計算得到；（5）RTY，預期的老化時間，即樣品的預期有效期；（6）AAT，加速老化時間，即樣品需要放在老化箱中的時間，由公式2計算得到。

對于RTY推薦選取兩個點進行試驗，一個點是產品的預計保存期，另一個點一般選擇預計保存期減去1年。其目的是防止產品在預計的保存期結束后不能通過性能測試，造成試驗失敗，多加一個測試點，可以確保加速老化得到 對實時老化有參考價值的數據。

舉例：某醫療器械產品的預期有效期為5年，則加速老化的RTY選取5年和4年兩個點進行試驗；Q10取保守值2，TAA選擇60 ℃，TRT取室溫25 ℃，計算加速老化時間AAT；將已知 的數據代入（1）（2）中，

；

老化4年

老化5年

。

加速老化試驗是在加溫條件下進行的，對于濕度敏感的材料要進行濕度控制。這些條件對包裝本身具有一定的挑戰，會在加速老化后發生材料斷裂（圖4）、封口張開（圖5）等情況，此時需要與實時老化的數據進行比較，再確定產品的 有效期限。

圖4　材料發生斷裂

圖5　包裝封口處張開

3.2  密封強度[4]

包裝密封強度測試的第1步，確定對包裝4個邊中的哪個邊進行測試。雖然標準中未規定選擇的方法，但通常應選擇企業自封的邊進行測試，如果包裝形式是組合袋或頂頭袋的卷材，可以只驗證自封的1個邊，其他3個卷材預 封邊可以在進貨檢驗時進行測試；如果包裝形式是吸塑盒，則4個邊均應進行測試。

包裝密封強度測試的第2步，裁樣，即將包裝封口裁切成寬度為15 mm或25 mm的長方形樣品，裁切位置應該在測試邊上隨機選取，盡量覆蓋密封邊的各個部位。

包裝密封強度測試的第3步，用拉力機測試長度為15 mm或25 mm包裝的封口強度，結果用N/15 cm或N/25 cm表示。標準YY/T 0681.2軟性屏障材料的密封強度檢測是開放型的標準，只規定了檢測的方法，并未給出判定的標準，需要企業自己驗證適合自己產品的判定標準，密封強度的值過小或過大均不宜，過小，容易在使用前發生包裝封口張開，破壞無菌屏障；過大，容易造成開啟時材料掉屑，污染包裝內的產品（圖6）。

 圖6　密封強度過大情況實例 

3.3  無約束包裝抗內壓破壞[5] 

無約束包裝抗內壓破壞檢測是測試包裝在內壓發生變化后是否能夠保持包裝完整性的能力，包含脹破、蠕變和蠕變至脹破3個試驗，均是為了評價包裝在受到壓差變化時是否能夠保持完整性。 

需要經過航空運輸的醫療器械產品，均需要做無約束包裝抗內壓破壞的測試，真空包裝可以免除此項。 

對帶有透氣材料的包裝進行無約束包裝抗內壓破壞測試時，應在試驗前先將透氣材料一面進行屏障封堵，封堵的方法包含標簽或膠帶粘貼和在透氣材料上涂抹非固體封堵劑。一般實驗室會選擇用膠帶粘貼透氣材料的方式，粘 貼時應注意包裝的邊緣不能有膠帶折疊覆蓋，否則會影響密封的破裂（圖7）。

圖7　透氣材料膠帶封堵方式實例

3.4  染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏[6]

染色液穿透法是測試包裝封口是否嚴密的最直觀的方法，即利用染色液的穿透性檢驗包裝封口是否有漏點。頂頭袋兩種材料拼接的部位和信封式密封包裝的中間接縫處容易發生密封泄漏（圖8）。

圖8　染色法密封泄漏不合格樣品實例

3.5  內壓法檢測粗大泄漏（氣泡法）[7] 

內壓法檢測粗大泄漏是將測試的包裝置于水槽液面下合適的位置，向包裝內充氣，當達到已知250 μm缺陷處開始有氣泡排出的壓力時，保持一定的時間，檢測包裝上是否存在破損的方法。

當被測包裝中至少有一面是透氣材料時，透氣材料在一定的壓力下會有氣泡從包裝內部排出，檢測中一定要注意壓力的控制，以免產生誤判。壓力過大時，透氣材料產生的氣泡是幾乎覆蓋所有透氣材料的均勻氣泡，此時僅表示壓力過大而并不是產生了漏點，如果在一定壓力下某一點有連續的氣泡產生則判定為包裝有破損。 

3.6  目力檢測[8]

目力檢測是檢驗員的目力從距離產品30~45 cm處進行密封檢驗，檢驗內容包括包裝的整個密封區域的完整性和一致性。 

密封區域可能出現的缺陷：（1）窄封區（圖9）容易在產品儲存和運輸過程中發生破損，影響包裝內產品的無菌狀態；過封區（圖10）容易影響包裝的打開，導致使用不便。

圖9　窄封區樣品實例

圖10　過封區樣品實例 

總之，無菌醫療器械包裝是保障無菌醫療器械產品安全有效的重要組成部分。包裝材料的選擇和包裝形式的確定需要在研發階段根據產品的特性、生物相容性及滅菌方式等進行確認。對選定后包裝的驗證內容除了上述主要物理性能外，根據實際需要還可進行軟包裝材料上印刷墨跡和涂層化學阻抗評價，涂膠層重量、軟性屏障膜抗揉搓性能、軟性屏障和復合膜抗慢速戳穿性能等檢測，以及包裝的運輸試驗和微生物屏障性能評價，以保證包裝可以為無菌醫療器械提供良好的無菌屏障至產品使用前的最后一刻。 

【參考文獻】

［1］中華人民共和國國家質量監督檢驗檢疫總局，中國國家標準化管理委員會. GB/T 19633.1-2015 最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求[S/OL].[2015-12-10]. http://www.csres.com/detail/278248.html.

［2］國家食品藥品監督管理總局.無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版（）2017年第75號）[S/OL].[2017-05-26].

http://news.hexun.com/2017-05-26/189373650.html. 

［3］國家藥品監督管理局.YY/T 0681.1-2018 無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南 [S/OL].[2018-12-20].

http://www.csres.com/detail/323110.html.

［4］國家食品藥品監督管理局.YY/T 0681.2-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度[S/OL].[201012-27].

http://www.csres.com/detail/217749.html.

［5］國家食品藥品監督管理局.YY/T 0681.3-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第3部分：無約束包裝抗內壓破壞[S/OL].[201012-27].

http://www.csres.com/detail/217750.html.

［6］國家食品藥品監督管理局.YY/T 0681.4-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏[S/OL].[2010-12-27].

http://www.csres.com/detail/217751.html.

［7］國家食品藥品監督管理局.YY/T 0681.5-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第5部分：內壓法檢測粗大泄漏（氣泡法）[S/OL].[2010-12-27].

http://www.csres.com/detail/217752.html.

［8］國家食品藥品監督管理總局.YY/T 0681.11-2014 無菌醫療器械包裝試驗方法 第11部分：目力檢測醫用包裝密封完整性 [S/OL].[2014-06-17].

http://www.csres.com/detail/243806.html.