【導讀】輔料是藥物制劑的重要組成部分，非活性且無毒害作用的輔料的使用可以有效地改良藥物外觀以及順應性，但是藥物中的有效成分容易與輔料發生相互作用，這種相互作用可能會導致藥物利用度低或者干擾到藥物制劑的穩定性。原輔料相容性研究的主要目的在于選擇能夠賦予原料藥以良好生物利用效果和可生產性的輔料，同時又不影響原料藥的穩定性。在處方前研究中，研究藥物與輔料的相容性可以為處方中輔料的選擇提供有益的信息和參考。
   
1 原輔料相容性試驗一般設計

     在進行處方設計時，需要通過前期調研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免選擇不宜的輔料，對于缺乏相關研究數據的，可考慮進行輔料相容性研究。對于仿制藥研發而言，國外已上市藥品說明書中記載的處方的輔料組成是重要的參考信息；對于已上市藥品說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，宜將每種需要考察的輔料與藥物單獨混合后進行相容性試驗，以便發現藥物與輔料存在的相互作用。

     按照原輔料相容性相關原則，原輔料相容性原則上就是一對一，API加一個輔料，而不是多個輔料，除了有穩定劑等特殊情況。試驗過程中，輔料的量不是處方的用量，而是比處方量高出5-10倍，試驗目的就是看高用量的情況下的影響。也正因如此，原輔料相容性的結果不能和制劑劃等號。

      例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的(如稀釋劑等)，可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的(如潤滑劑等)，可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩定性指導原則中影響因素的試驗方法或其他適宜的試驗方法，重點考察性狀、含量、有關物質等等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照試驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。”如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用試驗數據證明處方的合理性。

2 藥物與輔料可能發生的相互作用有哪些？
（1）藥物與輔料間的吸附作用
     藥物分子和輔料分子常常會通過范德華力或者靜電作用相互吸附，從而有效提高藥物制劑溶解度和潤滑程度，提高藥物的質量。當該反應過度進行導致吸附力過強時，解吸附力就相對較弱，藥物進入體內難以擴散，導致藥物利用率降低，甚至影響藥物質量。
（2）藥物與輔料間的包埋作用
      片劑中，常常通過加入輔料使藥物小分子和輔料表面大分子結合從而得到均一、穩定的制劑。但是片劑中藥物與輔料之間通常會發生包埋作用，當包埋作用過度時，就會影響藥物的釋放，降低藥物的生物利用度。
   當吸附包埋過度時，藥物難以釋放，藥物不能充分溶解到溶劑中，導致含量測定以及質量分析等出現一定偏差，影響質量控制。
（3）輔料和藥物的化學作用
      藥用輔料本身并非完全惰性，其自身的官能團或雜質，可能與藥物活性成分發生物理、化學反應，從而影響到藥品的安全性、有效性和質量可控性。氫鍵作用、沉淀反應和水解反應等無不影響著藥物作用效果。尤其是沉淀反應發生時，常會被誤解為藥物變質。除此之外，活性成分和輔料的混合方式以及處理方法也會在一定程度上影響藥物和輔料的反應。
     通常來說藥物與輔料的相容性研究并沒有一個同一的規定。一般情況下，是基于藥物和輔料的物理化學性質決定的，考慮到適用性等之后建立相應的模型進行實驗。一些報道稱，美國ANDA的原輔料相容性研究通常選擇與加速穩定性研究相同的條件0天、30天放樣。而國內項目多選擇高溫、高濕、光照（開口、閉口、加水、不加水）的條件0天、10天、30天放樣。兩種方法各有缺陷，需要根據產品特性進行調整。
      如有研究者通過穩定性試驗，評估滴眼劑中輔料的處方合理性。方法通過加速試驗采用正交法，考察處方中不同種類的抑菌劑與輔料的相容性。結果通過在60℃放置5天的加速試驗顯示，抑菌劑硫柳汞與氯化鈉合用，其含量下降50%；與輔料硼酸合用，其含量下降15%。結果發現抑菌劑硫柳汞與輔料硼酸、氯化鈉的相容性較差，抑菌劑苯扎溴銨和羥苯乙酯與輔料相容性較好。

3 原輔料相容性試驗常見問題

      在進行原輔料相容性試驗過程中，往往會出現各種各樣的問題，比如鋸齒狀的數據。

主要出現的問題就是混不勻，取樣的時候也沒考慮到均勻性，所以就造成不同取樣時間的數據忽高忽低，說明不了問題。

      關于原輔料相容性試驗檢測指標的問題，一般大家是看外觀和有關物質，這是不夠的。一般來說，還應該測定含量。因為原輔料相容性一般是在你研究的初期，這時有關物質的方法還沒有經過驗證，不一定合適。有時看起來有關物質沒有大的增加，但是含量其實已經變化很大了。所以一般要求，做原輔料相容性最好有關物質和含量一起做，這樣通過兩個數據的對比，可以知道有關物質的方法是否合適。如果兩個數據相差很大，是不是檢測波長選擇不合適，沒有檢測出來的雜質呢？還是說需要在不同的波長，檢測不同的雜質呢？

     原輔料相容性試驗結果的評價一定要有參照物，所以會同時做個原料藥。如果原料藥發生同樣程度的變化，就可以判斷不是原輔料相容性造成的。同時最好再放個原研制劑，不能直接放片劑了，要把它碾成粉末再放樣。

    關于原輔料相容性試驗結果分析，如根據原輔料相容性在高溫高濕情況下穩定性差，就判斷不能濕法制粒了，這是不科學的。因為濕法制粒時間較短，而原輔料相容性試驗則需要幾天至一個月時間，不能因為相容性試驗結果否定濕法制粒。

     雖然原則上一個原料對應一個制劑輔料。但是有些制劑不穩定，加有穩定劑的情況下，試驗設計就復雜了。所以還需加上放穩定劑的試驗。每個品種都有它的特點，需要具體考量。這里講的主要是針對固體制劑的，其他劑型需要根據劑型特點再設計。總之，大家做試驗一定要非常清楚試驗目的。

4 結語
     在進行原輔料相容性研究時還需要注意的是，即使完全相同的輔料，來源不同可能會導致存在的雜質不一樣。因此影響原料穩定性的因素除輔料外，還需要全面考慮輔料中的雜質帶來的影響。原輔料相容性是處方前研究的部分，可以篩選出對主要有明顯影響的輔料，該實驗用比較苛刻的條件，使原輔料可能出現的配伍禁忌方面的問題盡早暴露出來，以便于進一步的處方工藝篩選。