本文所涉及的透明質酸鈉類面部注射填充材料是指用于面部組織注射填充以糾正皺紋的產品（具體產品的適用范圍根據各自性能特點及臨床數據進行確定）。該類產品的主要組成是經化學交聯或未經化學交聯的透明質酸鈉與水形成的均一相凝膠或凝膠微粒混懸液，可能添加起輔助作用的藥物成分，或者由不可吸收材料制成的微粒。

透明質酸鈉類面部注射填充材料研發要求

1.產品性能研究

（1）詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）提供降解周期和降解產物及體內代謝情況的相關研究資料。

（3）提供透明質酸鈉（對于交聯透明質酸鈉提供交聯前的）分子量和分子量分布的研究資料。

（4）提供產品粘彈性能（包括粘性模量和彈性模量）的研究資料，以及產品粘彈性能與推注力關系的研究資料。

（5）對于進行化學交聯的透明質酸鈉，至少提供：

①交聯原理、交聯程度的研究資料和質控資料（包括交聯程度的均一性）；

②殘留交聯劑的人體代謝途徑，證明交聯劑殘留量可接受的支持性資料；

③對于交聯劑去除工藝的描述及其質控資料；

④終產品中凝膠粒徑分布的研究資料和質控資料；

⑤凝膠達到膨脹平衡狀態的顯微鏡照片；

⑥交聯前透明質酸鈉中間品的質控資料；

⑦凝膠與添加用于潤滑的非交聯透明質酸鈉溶液比例的研究資料。

（6）對于添加由不可吸收材料制成的微粒的產品，至少提供：

①微粒尺寸分布及均勻性的研究資料和質控資料；

②在體內穩定存在（包括尺寸、物理性能和化學性能的穩定）的支持性資料；

③提供產品注射植入人體后分散或位移的研究資料，以及需要取出時難以取出的風險分析、風險控制資料及相關支持性資料。

（7）提供產品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量、單次個體最大用量和兩次注射的最短間隔時間的確定依據及相關的研究資料。

2.生物相容性評價研究

需對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料需包括：

（1）生物相容性評價的依據和方法。

（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

（4）對于現有數據或試驗結果的評價。

目前根據GB/T 16886.1-2011，填充在注射器中的凝膠（溶液）需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、皮內刺激、致敏、遺傳毒性、皮下植入、急性全身毒性試驗、亞慢性毒性、熱原（提供對產品中預期植入人體的材料含材料性熱原的風險分析、控制資料及相關支持性資料。若無充分證據證明無材料性熱原，則宜考慮進行熱原試驗）。注射針需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、皮內刺激、致敏。如果GB/T 16886.1進行了更新，需按照有效的標準版本重新考慮生物學評價項目。

若申報產品中含有全新植入人體的材料成分，需提供該材料適合用于人體使用的相關支持性資料，包括對長期的生物相容性進行評價，如長期植入后反應、慢性毒性、致癌性等。

若涉及生物相容性試驗，各項生物相容性試驗宜采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不可操作，則進行適當稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據。

3.生物安全性研究

明確透明質酸鈉制備工藝（動物組織提取法/微生物發酵法）。對于微生物發酵法制備的透明質酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關信息（包括發酵過程是否使用了動物源性材料）, 提供菌株相關的安全性資料，提供涉及產品免疫原性/免疫反應的風險分析及控制工藝的描述和驗證性資料。對于發酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的透明質酸鈉，需按照《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》提交相關資料。

對于含有其他同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質的產品，生物安全性研究資料還包括以下內容：說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻者篩選細節），并描述生產過程中對病毒、其他病原體及免疫原性物質去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結。

4.滅菌/消毒工藝研究

產品需經最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），SAL需達到10-6，提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產品有效期和包裝研究

提供產品有效期的驗證報告（包括產品物理、化學穩定性和包裝密封穩定性的驗證資料）。不同包裝或容器的產品需分別提供驗證資料。對于進行化學交聯的透明質酸鈉，產品有效期驗證資料中還需包括在不同儲存時間點的交聯程度、推擠力等數據。

6.臨床前動物試驗

如適用，需包括動物試驗研究的目的、結果及記錄。

透明質酸鈉類面部注射填充材料產品技術要求

1.性能指標宜根據產品特性及透明質酸鈉通用要求制定，包括但不限于：

（1）理化性能：外觀、裝量、鑒別（化學法）、紅外光譜、透明質酸鈉含量、pH值、滲透壓、剪切粘度/動力粘度（需有上下限并注明剪切速率，如適用）、特性粘數（需有上下限，如適用）、重均分子量（需有上下限，如適用）、分子量分布系數（需有上下限，如適用）、紫外吸收、重金屬含量、乙醇殘留量、生產過程中引入的有害化學助劑殘留量。

（2）免疫原性相關控制：蛋白質含量（發酵法制備的透明質酸鈉0.1%，組織法制備的透明質酸鈉0.15%）。

（3）交聯相關性能：對于經交聯的透明質酸鈉，需對交聯的相關性能進行要求，如交聯程度（上下限）、交聯劑殘留量、粒徑分布。交聯程度可用其他性能指標（如溶脹度）來表征，但需在研究資料中提供該性能指標與交聯程度關系的支持性資料。

（4）使用性能：推擠力（上下限）。

（5）體外降解性能：體外降解速率的控制指標（如不同降解時間的產品質量損失）。

（6）無菌、細菌內毒素、溶血性鏈球菌溶血素（適用于生物發酵法制備的透明質酸鈉）。

（7）對于添加不可降解成分的產品，需對微粒的性能進行要求（如粒徑分布、親水性材料微粒的吸水性等）。

（8）添加其他材料成分的需制定相關要求。例如：在生產過程中加入添加劑、潤滑劑（如游離透明質酸鈉）等助劑，需提供其含量要求及檢測方法。

（9）注射針的物理、化學性能（參見GB 15811）。

2.若注射器作為內包裝材料，且為已在境內上市的藥品包裝材料，可提交藥品包裝材料注冊證書和采購協議，否則需在產品技術要求中制訂相關理化性能指標和檢驗方法(可參照GB 15810或相關國家/行業標準制定）。

3.對于以醫療器械作用為主的藥械組合產品，除符合醫療器械的有關規定外，還需在產品技術要求中制訂藥物定性、定量的技術指標及檢驗方法，并在研究資料中明確上述技術指標及檢驗方法的確定依據。

4.若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產品中測定的項目需提供充分理由并在研究資料中提供中間品相關性能的質控資料。

注1：以上技術性能指標主要參考YY/T 0308-2015《醫用透明質酸鈉凝膠》（該標準適用于眼科手術填充劑、關節腔內注射的潤滑劑和外科手術的阻隔劑）和YY/T 0962-2014《整形手術用交聯透明質酸鈉凝膠》制定。若有新的適用的行業標準或國家標準發布實施，需滿足行業標準和國家標準的要求。

注2：YY/T 0308-2015適用于未經交聯的透明質酸鈉，因此對于交聯的透明質酸鈉，可能無法對終產品進行某些性能（如動力粘度、特性粘數、重均分子量及分子量分布系數）的測定。

產品說明書

產品說明書需按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）的要求制訂，此外需注意：

1.需注明“該產品僅限于在國家正式批準的醫療機構中由具有相關專業醫師資格的人員，經生產廠家或其委托/指定機構的專業培訓并獲得培訓合格證書后，嚴格按照產品使用說明書的要求進行使用”。

2.產品適用范圍需與臨床驗證過的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應癥。需根據臨床資料對適應癥進行申請（如：若臨床試驗入選標準僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋）。填充的解剖部位需與申請的適應癥相對應。產品適用范圍示例：該產品用于面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇部皺紋。

3.產品建議使用劑量/頻率需與技術支持性資料和臨床資料一致。如果缺乏產品多次注射的支持性資料，則在說明書中明確“本產品進行多次注射的安全性未經驗證”。

4.對于含有微粒的產品，需在產品說明書中說明該產品微粒大小（需與技術支持性資料一致）。對于最終可吸收產品，需說明多數患者維持有效的時間（需與臨床試驗中主要有效性指標一致）。對于含不可降解成分的產品，提示潛在的遠期風險。

5.需提供臨床所有可能產生的并發癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結節、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達到預期糾正效果、過敏等，包括因注射不當而可能發生的面部神經損傷、暈厥、致盲等嚴重并發癥，甚至死亡。對于臨床試驗中涉及的禁忌癥或注意事項需在說明書中給予提示。

6.建議增加警示性文字“本產品不得用于乳房部位注射”。

7.產品有效期、保存運輸條件需與技術支持性資料一致。特別對于以醫療器械作用為主的藥械組合產品，宜考慮所含藥品成分對保存運輸條件的特殊要求。

8.說明書中不應含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內容。

9.對于動物組織提取的產品需在說明書中明確取材動物類型和取材部位。

相關標準

[1]GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準

[2]《中華人民共和國藥典》

[3]YY/T 0308-2015《醫用透明質酸鈉凝膠》

[4]YY/T 0962-2014《整形手術用交聯透明質酸鈉凝膠》

[5]《無源植入性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》

[6]《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》

[7]《無源植入性醫療器械貨架壽命申報資料指導原則》