藥品相容性實驗

一、藥包材與藥品相容性試驗的目的

藥包材對保證藥品的穩定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產工藝的不同，導致不恰當的材料引起活性成分的遷移，吸附甚至發生化學反應，使藥物失效，有的還會產生嚴重的副作用。為此，國家SDA發布了《藥品包裝用材料容器管理辦法》(暫行)、《藥品包裝、標簽和說明書管理規定》(暫行)二個局長令，以切實從根本上保證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料) 之前，必須檢驗證實其是否適用于預期用途，必須充分評價其對藥物穩定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同環境條件下(如溫度、濕度、光線等)，在運輸使用過程中(如與藥物接觸反應，對藥物的吸附等)、容器(材料) 對藥物的保護效果和本身物理、化學、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗。

二、藥包材與藥品相容性試驗的原則

(一)藥物在選擇藥包材材料、容器時，應首先考慮其保護功能，然后考慮材料、容器的特點和性能，包括化學、物理學、生物學、形態學等性能。 

(二)藥包材應具有良好的化學穩定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數在控制范圍內、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動化包裝設備等。

(三)在評價之前藥包材與藥物應符合有關標準。

(四)藥包材與藥物相容性試驗應考慮以下幾個方面： 

1、形成包裝單元時，各包裝物應有良好的配合性。

2、包裝單元形成時，能適合特定的包裝設備。

3、包裝中的藥物，能通過藥物穩定性試驗的所有項目。 

4、藥包材根據生產工藝要求耐受特殊處理的能力(如鈷60消毒等)

5、同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。? 

6、對惡劣運輸、不同貯存環境的抵抗能力。

(五)所有試驗都應根據具體的包裝形式和藥物，設計試驗方案并按《藥品非臨床研究質量管理規范》(GLP)進行實驗。

(六)所有樣品均為上市包裝。

(七)所有試驗均應至少取3個不同的批號。

三、藥包材與藥品相容性試驗方法

示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例)

(一) 材料的一致性  

1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。 

2、原材料的質量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。

(二)藥用玻璃輸液瓶的質量控制：應符合GB2630-90的規定。

(三)玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：

1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質量應分別符合YY0169．1-94、GB5197-96及GB2630-90的規定。

2、膠塞、鋁蓋的來源：應提供生產廠家、牌號、配方。  

3、上機試驗：通過上機試驗，確定所用參數(為產品推薦使用的參數)

 (四)裝藥試驗：

1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。

2、中華人民共和國藥典2000年版二部葡萄糖注射劑要求項目有：性狀、鑒別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細菌內毒素、含量測定、其它。 

3、試驗方法的選擇 

(1)注射劑的裝量檢查：按中華人民共和國藥典2000年版二部附錄  

(2)注射劑包裝容器的溫度適應性：121℃飽和蒸汽壓，30min。

(3)瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30 min，以目力檢查亞甲藍溶液是否滲入玻璃輸液瓶內。

(4)玻璃容器的耐老化試驗：按IS02230規定方法進行。

(5)玻璃容器的脫片試驗：按IS0718中方法B的規定進行抗熱沖擊性試驗，將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時，該瓶不得碎裂或有脫片。

(6)不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法(中華人民共和國藥典2000 年版二部附錄IXC)進行。

(7) 穿刺落屑試驗：按YY0169．1-94規定進行。 

(8)遷移：取樣品，于40℃橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣，進行下列檢測：

a.重金屬的遷移

b.酸堿度檢查

c.硫化物的遷移

d.銨鹽的遷移

e.鋅鹽的遷移

f.5-羥甲基糠醛的檢查  

(9)生物相容性

a.急性毒性試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規定檢測。

b.細菌內毒素試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規定檢測。

c.皮內刺激試驗：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關規定檢測。 

(10)穩定性試驗：取樣品，于40℃、RH75±5％條件下橫放或倒置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。 

(11)模擬惡劣運輸環境的試驗

a.光照試驗：于4500±5001x橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、澄明度、5-羥甲基糠醛。

b.浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進行含量測定。

(12)模擬不良貯存環境的試驗：  

條件：-18℃

20℃、RH90％

55℃、RH30％

取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。  

示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例) 

(一)材料的一致性  

1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方，控制其一致性。

2、鋁箔的質量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。

3、粘合劑的質量控制：確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性，應符合有關標準的規定。­

4、保護劑的質量控制：確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性，應符合有關標準的規定。

(二)藥品包裝用鋁箔的質量控制：應符合GBl2255-90的規定。

(三)與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：  

1、所用PVC的質量應符合GB5663-2000的規定

2、所用PVC的來源：生產廠、牌號、配方的一致性 

3、上機試驗：通過上機試驗，確定所用參數(為產品推薦使用的參數) 

4、上機試驗后的鋁塑泡罩應符合ZBC08003-87質量標準。 

(四)裝藥試驗： 

1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式

2、中華人民共和國藥典2000年版二部頭孢氨芐膠囊要求項目有：鑒別分、溶出度、含量測定、其它。

3、試驗方法  

(1)配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗

(2)遷移

a、重金屬的遷移

b、酸度檢查

c、氯乙烯單體的遷移

d、鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移

e、聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定)

(3)生物相容性試驗

a. 急性毒性試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。

b. 皮內刺激試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。

(4)穩定性試驗：取樣品，于40'C、RH75±5％條件下放置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀、內容物色澤、含量、有關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。

(5)模擬惡劣運輸環境的試驗  

a.光照試驗：于4500~500h放置10天，進行外觀、內容物色澤關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。 

b.浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。

(6)模擬不良貯存環境的試驗： 

條件：－18℃

20℃、RH90％

55℃、RH30％ 

取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀、內容物色澤、含量、有關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。

示例三藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(以酞丁安搽劑為例)  

(一)材料的一致性  

1、應提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方，控制其一致性。

2、塑料瓶原材料的質量控制：應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。 

(二)藥用液體塑料瓶的質量控制：應符合YYXXXX-200X的規定。

(三)裝藥試驗：

1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式

2、中華人民共和國藥典2000年版二部酞丁安搽劑要求項目有：性狀含量測定、其它。

3、試驗方法：

(1)配合性(密封性)

(2)遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查  

(3)生物相容性試驗

a.急性毒性試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。

b. 皮內刺激試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。

c. 皮膚致敏試驗：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關規定檢測。

(4)穩定性試驗：取樣品，于40~C、RH75±5％條件下放置6個月，在第0、1、2、3、6個月末取樣進行性狀、含量的測定。

(5)模擬惡劣運輸環境的試驗1、光照試驗：于4500±5001x放置10天，進行性狀、含量的測定。2、浸水試驗：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進行含量測定，3、跌落試驗：取樣品從1．2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。  

(6)模擬不良貯存環境的試驗：條件：-18℃ 20℃、RH90％40℃、自由相對濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進行性狀、含量測定。