強(qiáng)制降解試驗(yàn)屬于藥物穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容之一，也是藥物開(kāi)發(fā)研究的一部分，有助于揭示藥物的穩(wěn)定特性和可能降解途徑，對(duì)于分析方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證也具有重要意義。本文是筆者對(duì)原料藥強(qiáng)制降解試驗(yàn)理論的總結(jié)，供廣大讀者在工作閑暇之處討論，不足之處還望理解。

強(qiáng)制降解試驗(yàn)是指將原料藥置于劇烈的試驗(yàn)條件下，考察其穩(wěn)定性的一系列試驗(yàn)。試驗(yàn)?zāi)康闹饕校阂皇峭ㄟ^(guò)試驗(yàn)了解該原料藥內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。例如，通過(guò)酸降解試驗(yàn)，可以了解所考察的藥品在酸性條件下是否穩(wěn)定；如果不穩(wěn)定，大致在何種條件下不穩(wěn)定，該藥品又是通過(guò)何種降解途徑得到何種降解產(chǎn)物；二是為包裝材料選擇提供信息；三是對(duì)原料藥有關(guān)物質(zhì)分析方法進(jìn)行專屬性驗(yàn)證；四是為儲(chǔ)存條件提供信息。

在進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，所需的樣品濃度應(yīng)至少為1.0mg/ml。對(duì)于水溶性較差的原料藥可以采用少量甲醇混合溶解的方式達(dá)到預(yù)期樣品濃度。而原料藥經(jīng)過(guò)酸、堿、氧化降解破壞后，一般含有較高的殘留的反應(yīng)劑，應(yīng)該對(duì)破壞后的樣品采用中和法或稀釋法進(jìn)行前處理，避免損壞儀器和色譜柱。

每個(gè)降解條件都應(yīng)規(guī)定一個(gè)合格的反應(yīng)終點(diǎn)，從而達(dá)到最優(yōu)破壞水平，也就是決策樹(shù)中所說(shuō)的充分降解。對(duì)于原料藥的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，一般以主成分降解5%~20%為宜；對(duì)于要求含量為標(biāo)示量的90.0%~110.0%的原料藥，破壞程度應(yīng)不超過(guò)主成分的10%。

對(duì)于降解破壞后的含量大于0.1%的未知雜質(zhì)，應(yīng)該對(duì)于進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。并且所用分析方法應(yīng)該使含量大于0.1%的未知雜質(zhì)的分離度符合要求或者滿足定性要求。采用DAD或PDA檢測(cè)器的峰純度功能可以判斷主成分是否掩蓋了降解破壞后生產(chǎn)的雜質(zhì)。同時(shí)經(jīng)各降解條件破壞后的樣品應(yīng)該達(dá)到質(zhì)量守恒，對(duì)于潛在損失、非紫外吸收、強(qiáng)極性雜質(zhì)和極弱極性雜質(zhì)都應(yīng)該被考慮。

對(duì)于創(chuàng)新藥應(yīng)該早期開(kāi)展強(qiáng)制降解試驗(yàn)，設(shè)計(jì)比較全面的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，充分了解穩(wěn)定性特征，為制劑處方、工藝的設(shè)計(jì)、以及產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件的確定提供幫助。在各種降解試驗(yàn)中應(yīng)設(shè)立多種破壞程度，原料藥可以分別在固體和溶液狀態(tài)分別進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)。

原料藥的強(qiáng)制降解試驗(yàn)應(yīng)該基于QbD原則，一個(gè)精心設(shè)計(jì)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究對(duì)于分析方法的開(kāi)發(fā)是不可或缺的，它有助于建立一個(gè)穩(wěn)定的特異性指示方法和預(yù)測(cè)在穩(wěn)定性研究中的可能形成的潛在降解產(chǎn)物。同時(shí)，強(qiáng)制降解試驗(yàn)可提供原料藥的物理、化學(xué)穩(wěn)定性方面的信息，為包材、儲(chǔ)存條件的選擇提供依據(jù)。