1.1設(shè)計(jì)并確保與原研藥的“一致性”是仿制藥研發(fā)的基本思路

仿制藥通過證明和原研藥的生物等效性即可獲得批準(zhǔn),實(shí)現(xiàn)與原研藥的臨床可替代。因此，仿制研發(fā)需要圍繞如下幾個(gè)關(guān)鍵問題進(jìn)行研究和求證:

擬仿產(chǎn)品的質(zhì)量概況，尤其關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括哪些？仿制藥與原研關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否一致？決定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝要素包括哪些？如何從關(guān)鍵的工藝要素和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目確保與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性？如何在產(chǎn)品貯藏過程中保持這種致一致性？建立的質(zhì)量保障體系能否有效保障研制產(chǎn)品與上市原研藥的一致性？

但是,仿制藥與原研藥的“一致性”并不僅僅是指產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的一致性。藥品質(zhì)量首先來源于早期產(chǎn)品及工藝的設(shè)計(jì)，形成于藥品的生產(chǎn)過程。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于進(jìn)一步論證、揭示產(chǎn)品的質(zhì)量，是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的。

同時(shí)，通過研究揭示藥品在各種環(huán)境因素(如溫度、濕度和光等條件)影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，并由此確立有效期以及貯藏條件，以確保其質(zhì)量。

1.2 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(Quality by Dasign QbD) 理念是仿制藥研發(fā)的有效工具

QbD是種系統(tǒng)的藥物研發(fā)理念，其基本邏輯路徑是從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，把研究重點(diǎn)放在對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解、設(shè)計(jì)和控制策略上，明確關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量，理解工藝變異的主要來源并加以控制。將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合到藥品和工藝的深刻理解中，促進(jìn)工藝的評(píng)估、控制和改進(jìn)，以持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量及其與原研藥的一致性。

2、工藝設(shè)計(jì)與研究中的QbD理念

2.1 QbD是基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物研發(fā)理念  

通過研究評(píng)估產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs) ，確定CQAs與關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系，評(píng)估產(chǎn)品工藝特征并制定相應(yīng)的控制策略,形成完整有效的過程控制措施和質(zhì)量保障體系，建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)，并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。      

傳統(tǒng)研發(fā)方法缺乏系統(tǒng)性和全面性。因?yàn)樗旧蠜]有系統(tǒng)分析可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，沒有考慮到那些尚未被觀察到風(fēng)險(xiǎn)。與傳統(tǒng)研發(fā)方法相比，QbD更強(qiáng)調(diào)有意識(shí)地系統(tǒng)地使用相關(guān)要素，而不一定是多做試驗(yàn)。

2. 2 QbD在制工藝研究中包含的基本要素      

在QbD理念中，將質(zhì)量控制的重點(diǎn)前置于研發(fā)階段，較傳統(tǒng)研發(fā)理念更加主動(dòng)、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，在對(duì)產(chǎn)品及其工藝全面理解基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的原材料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)、變異來源及控制措施，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果建立控制策略，確立“設(shè)計(jì)空間”，設(shè)定“控制空間”，以保證產(chǎn)品質(zhì)量恒定。因此，QbD在制劑工藝研究中的基本要素一般應(yīng)包含如下內(nèi)容 。

2.2.1目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量要求    

首先定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，QbD下的CQAs應(yīng)基于臨床效果而不僅僅是工藝情況；如溶解性差的BCSII和V類藥品溶出度方法和限度應(yīng)能反映其臨床效果，而不是單純用于評(píng)估生產(chǎn)工藝的一致性；雜質(zhì)可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床用藥的安全性要求或毒性閾值確定，而不僅僅是規(guī)模產(chǎn)品的批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.2.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估      

根據(jù)劑型特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、原料藥性質(zhì)等情況，以及同類產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)等來確定研究重點(diǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)含。

2.2.3設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)(Design of Experiments, DoE )     

 合理采用系統(tǒng)的、有條理的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法用于研究確定影響一個(gè)過程及其結(jié)果的多因素間的關(guān)系或相互作用。具體可包括析因設(shè)計(jì)(Factorial)、Taguchi法(Plackett-Burman 設(shè)計(jì))、 響應(yīng)面法(多元二次回歸方程擬合)、正交設(shè)計(jì)、混合設(shè)計(jì)等產(chǎn)品研發(fā)常見的多因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。

在對(duì)產(chǎn)品和工藝的深入研究和深入理解基礎(chǔ)上，通過研究工藝參數(shù)與CQAs 之間的相互關(guān)系，確定關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化范圍，為確立“設(shè)計(jì)空間”提供科學(xué)數(shù)據(jù)。

2.2.4 關(guān)鍵工藝參數(shù) 與關(guān)鍵物料特性: 

在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定原輔料性質(zhì)，使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的手段和科學(xué)知識(shí)鑒定潛在的高風(fēng)險(xiǎn)因素，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)、合理使用DOE，確定高風(fēng)險(xiǎn)因素的水平和范圍，將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的因素定為關(guān)鍵性因素和關(guān)鍵物料特性，將經(jīng)評(píng)估有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝有效性的工藝參數(shù)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。

2.2.5 設(shè)計(jì)空間     

采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的物料屬性關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)、變異來源及控制措施，通過研究，求證CQAs和工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)的可能及運(yùn)行的變動(dòng)范圍。

通過工藝的穩(wěn)健性研究，評(píng)估工藝能力，是否能可靠生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品，將試驗(yàn)研究中確定的多因素操作區(qū)間定為設(shè)計(jì)區(qū)間，使關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)置于“設(shè)計(jì)空間”內(nèi)，保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)良且恒定，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)將不需要進(jìn)行變更申請(qǐng)。

2.2.6全面質(zhì)量制方案     

質(zhì)量系統(tǒng)主要要素應(yīng)包括: 

工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、矯正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期一研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn)等各個(gè)階段均需貫徹實(shí)施上述要素。     

2. 3 雜質(zhì)譜評(píng)估和分析是API工藝研究中的重要內(nèi)容      

QbD理念貫穿于原料藥的整個(gè)研發(fā)過程，雜質(zhì)是API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，尤其要結(jié)合控制策略確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的雜質(zhì)：高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)、降解物質(zhì)、難以去除的雜質(zhì)、難以控制的雜質(zhì)等。

根據(jù)具體工藝的合成機(jī)理、起始物料及各中間體基本結(jié)構(gòu)：初步勾畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜，根據(jù)雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)高低雜質(zhì)出現(xiàn)的難易和頻率以及雜質(zhì)去除的難易情況，確定雜質(zhì)控制的優(yōu)先級(jí)別，并確定雜質(zhì)控制的策略、步驟和程序。      

2.3.1 雜質(zhì)來源分析是雜質(zhì)控制策略制定的基礎(chǔ)      

雜質(zhì)譜評(píng)估與分析在工藝研究中包括雜質(zhì)來源分析與雜質(zhì)控制策略、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)(包括原料、中間體、成品》、 關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的識(shí)別與控制、反應(yīng)終點(diǎn)判斷等。總體的雜質(zhì)控制策略是在雜質(zhì)來源和去向分析基礎(chǔ)上，提出物料及中間體的質(zhì)控內(nèi)容與限度、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍等，雜質(zhì)來源和去向的分析包括工藝流程圖中注明各單元操作中產(chǎn)生的雜質(zhì)及其去向，列表說明各重點(diǎn)監(jiān)控雜質(zhì)、類別、來源、雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況，這些都是工藝研究的重要內(nèi)容。     

起始原料的選擇是工藝優(yōu)化的起點(diǎn)，根據(jù)起始原料的合成路線以及產(chǎn)品特性，確定起始原料的雜質(zhì)情況，根據(jù)起始原料中雜質(zhì)對(duì)下一步反應(yīng)的影響確定起始原料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，使用不同雜質(zhì)含量的起始原料進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，考驗(yàn)工藝的耐受性并根據(jù)相應(yīng)的結(jié)果以及供應(yīng)商的質(zhì)量情況確定起始原料的雜質(zhì)指標(biāo)。

2 3.2 雜質(zhì)去向分析與控制是雜質(zhì)整體控制策略的重要內(nèi)容      

基于雜質(zhì)來源分析勾畫出產(chǎn)品的初步雜質(zhì)譜，根據(jù)相關(guān)雜質(zhì)去向分析及必要的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定整體的雜質(zhì)控制策略，包括關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)確立的設(shè)計(jì)空間，原料、中間體、成品的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，各步反應(yīng)終點(diǎn)的判斷與控制等。

3、仿制藥雜質(zhì)研究與控制的思路與策略

“雜質(zhì)譜”概念的提出使得藥品雜質(zhì)控制從最初的控制產(chǎn)品純度的“間接控制雜質(zhì)”階段，上升到控制“有關(guān)物質(zhì)”等的“直接控制雜質(zhì)”階段的第一次飛躍之后，實(shí)現(xiàn)了由有限雜質(zhì)的“個(gè)別控制”階段到雜質(zhì)譜的“系統(tǒng)控制”階段的第二次飛躍，從而引發(fā)了雜質(zhì)研究與控制領(lǐng)域的深刻變化。

3.1 雜質(zhì)研究與控制的基本思路      

雜質(zhì)譜分析的思路與策略實(shí)際上是QbD理念在雜質(zhì)研究中的具體實(shí)踐。從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別；

有針對(duì)性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)信息等評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度；

同時(shí)，通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對(duì)性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究；有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動(dòng)性地把控藥品雜質(zhì)。      

3. 2 雜質(zhì)譜分析的基本切入點(diǎn)      

與原研進(jìn)行雜質(zhì)譜的對(duì)批分析是仿制藥雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容之一，從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。以列表的形式對(duì)樣品與原研品進(jìn)行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點(diǎn)研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。      

3. 3 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別及雜質(zhì)類型制定相應(yīng)的雜質(zhì)分析與控制策略      

根據(jù)掌掘的雜質(zhì)譜概況，依據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別、產(chǎn)生的可能性高低制定進(jìn)一步的研究控制策略 。其中遺傳毒性雜質(zhì)在很低濃度時(shí)即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤的發(fā)生。

各發(fā)達(dá)國家和組織均嚴(yán)格控制此類雜質(zhì)。研發(fā)中需要根據(jù)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)機(jī)理分析原料藥合成、純化、制劑生產(chǎn)和貯存過程中很有可能產(chǎn)生的實(shí)際的和潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，依據(jù)相關(guān)毒性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫甄別、評(píng)估可能具有基因毒性的雜質(zhì)或具有基因毒性結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)，參照上述技術(shù)文件的研究思路與策略，對(duì)此類雜質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性的確認(rèn)和檢出。

3.4 標(biāo)準(zhǔn)控制雜質(zhì)的基本思路      

3.4. 1 雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對(duì)性     

 原則上，仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用國內(nèi)外藥典、國家標(biāo)準(zhǔn)中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)的控制一般包括每個(gè)明確的已知雜質(zhì)、每個(gè)明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)(不超過鑒定限度)以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進(jìn)行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。

3.4. 2 雜質(zhì)限度要確保產(chǎn)品安全性

雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評(píng)估雜質(zhì)限度的合理性/安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國內(nèi)外藥典/同品種國家標(biāo)準(zhǔn)限度中較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)限度。與原研藥相同的非特定雜質(zhì),需按前述標(biāo)準(zhǔn)中任一單個(gè)雜質(zhì)的嚴(yán)格限度進(jìn)行控制；

如出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，在結(jié)合工藝等信息排除為遺傳毒性雜質(zhì)或其它高毒性雜質(zhì)的情況下，按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行安全性求證或鑒定限度進(jìn)行控制，并采用RRT或其它方式指認(rèn)，作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制；

總雜質(zhì)參考前述標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制；遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進(jìn)一步積累， 除目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)外如烷化劑、黃曲霉等，其他遺傳毒性雜質(zhì)參考EMA、ICH等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本思路，一般限度不超過1. 5ug/天；研發(fā)中需高度關(guān)注國內(nèi)外藥典、標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格要求控制限度(如ppm級(jí)別)的已知雜質(zhì)。      

隨著人們對(duì)藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學(xué)規(guī)律的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具兩大核心策略在仿制藥目標(biāo)產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)方面將發(fā)揮越來越重要的作用。

與質(zhì)量源于檢驗(yàn)、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于管理等理念相比，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念涉及領(lǐng)域更廣泛，內(nèi)涵更豐富，研發(fā)理念更加主動(dòng)、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)；這無疑將對(duì)仿制藥的研發(fā)帶來深刻的影響，在進(jìn)一步促進(jìn)仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，進(jìn)而有效保障患者利益方面具有積極意義。