《藥品注冊管理辦法》再征意見，最大亮點無疑是“注冊檢驗前置”。——近年來審評不斷提速，本來還能更快，但“注冊檢驗”拖了后腿，牢牢鉗制審評的速度。即便得益于臨床急需而突突狂飆的先給批了，卻因為沒有經(jīng)過注冊檢驗而欠缺“注冊標準”，產(chǎn)品無法上市，得慢慢熬著等后補的檢驗。
在“注冊檢驗不能取消”的前提下，“前置”有可能將“鉗制”問題盡量化解。但“前置”是個新流程，既并不能但憑這個“流程”就解決更深層次的積年老問題，更會帶來一系列新的操作問題。—— 審評審批提速需要監(jiān)管方和申請人共同努力，監(jiān)管方在改變，申請人也需要相應改變，彼此磨合優(yōu)化，才能進一步提速。
以下是啰里啰嗦從源頭和細節(jié)上慢慢掰扯，用以解悶。
Chapter 1 "標準"和"檢驗"有先天局限性
若設置個標準區(qū)分“人”和“非人”，比如：“人是穿衣服直立行走的動物” —— 立刻就觸及到標準和檢驗的靈魂，即：檢驗必須有標準，標準必須預設可測量指標 criteria（穿衣，立行），但指標設置必須有適用前提。一旦超出前提，就會出現(xiàn)例外（特定情況下，穿衣立行的未必是人，裸爬的未必非人）。
將“穿衣立行”換成任何更“科學”的指標，如基因、生殖隔離、智商、社會關系等等，照樣有瑕疵。無論什么指標都有不適用的例外，這是”標準”的先天局限性。
同理，給“藥”設置標準，是基于優(yōu)質藥符合標準的前提，但特定情況下，符合標準的未必是優(yōu)質藥，不符合標準的未必是劣質藥。——不能憑借單一的“檢驗”包打天下。
檢驗必須基于標準預設的可測量指標得出非黑即白的“是”或“否”二擇一結論。而世上總很多問題，不能簡單用“是”與“否”回答。這是“標準”局限性帶來的“檢驗”先天局限性。
所以，一切檢驗須慎重考量標準中可測量指標的前提，若前提不成立，則檢驗必將落入“削足適履”的陷阱。脫離陷阱的唯一辦法：是坦然承認：受檢對象超出預設前提時，該標準不適用，按標準檢驗得出的結論也不適用。
既然有這樣的局限性，為何我們還要對藥品進行檢驗，尤其是注冊檢驗呢？因為……
Chapter 2 檢驗是監(jiān)管最愛的鋼鐵直男
如前述，檢驗的結論是明確的“是”與“否”，且有硬扎數(shù)據(jù)支撐，特有權威性，特別適合用作判定和處罰依據(jù)。它毫不拖泥帶水的直男屬性，在需要快刀斬亂麻解決問題時，是絕對的無上利器。
世界各國的監(jiān)管方，基于盡職履責的監(jiān)管需要，都將“檢驗”作為必不可少的監(jiān)管工具。尤其在司法判決，合規(guī)裁定方面，“檢驗”直男屬性是無可替代的。可見，雖然“檢驗”不是萬能的，沒有“檢驗”是萬萬不能的。
但……檢驗實在太“費”了。若啥啥都要逐一檢驗后才夠“保險”，多少資源都不夠消耗，不得不在“效率”和“保險”之間找到平衡點。
— 歐美幾乎不在注冊階段啟動檢驗（批簽發(fā)的事兒另說），但歐美監(jiān)管方在法律上都有啟動檢驗的權力。
— 盡管幾乎不會檢驗，申請人提交上市申請時，仍會按FDA要求準備好符合各種定義用途的樣品備檢（例如：profile，biobatches，method verification/validation……）。
— 在上市后，歐洲會通過官方藥品實驗室（OMPL）在藥品上市后約第三年啟動流通取樣檢驗。
— 歐盟仍要求成員國外進口的生物制品要進行檢驗，盡管意義和操作略有不同，但也差不多可以理解為類似我國當前生物制品商業(yè)進口通關檢驗。
— 美國則以上市后檢查（inspection）為主要監(jiān)管手段，檢查一般不取樣而是由檢查組里的分析員現(xiàn)場就把檢驗合規(guī)的事兒查了，通常只在極少數(shù)情況下（criminal investigation 犯罪調(diào)查等）會取樣留證。但美國還有分銷商等行業(yè)的檢驗為支撐（例如，最近沸沸揚揚的美國醫(yī)藥電商Valisure關于雷尼替丁含NDMA的公民請愿書）。
上表可見，將“檢驗”這個監(jiān)管工具在“注冊”階段高頻使用，是中國“檢驗”相較歐美“檢驗”的最大差異之處。雖然在法律和行政層面，各國監(jiān)管方都有權要求“注冊檢驗”，但歐美卻是藏劍于鞘中，極少動用這把“利器”。我們不妨從源頭開始擼一下，為什么會有中國的官方藥品檢驗，它是怎么發(fā)展起來的。
我國官方藥檢所開展藥品檢驗，始于上世紀五十年代，當時所謂的官方“檢驗”，專門針對進口藥品（國產(chǎn)藥是藥廠檢驗科負責檢驗）。
— “藥品進口需檢驗”就是發(fā)端于此，且延續(xù)至今。做進口藥的 RA 小伙伴總在吐槽為啥進口藥要逐批通關檢驗，但卻不曉得為啥這樣要求，現(xiàn)在曉得了吧，根源在這里。
— 當年進口藥有多不靠譜，近1/3的進口藥不合格。這并非不可思議的怪事，直到現(xiàn)今，一些國家還在為進口劣藥頭痛，舉個例子，尼日利亞就飽受主要來自亞洲（其實就是印度和中國）的假藥困擾。而其對策，與中國當年如出一轍，最主要的監(jiān)管“利器”就是“檢驗”，當然，畢竟技術進步了，看看尼日利亞的高大上便攜檢驗設備：
(圖片來自網(wǎng)絡)
— 1978年《藥政管理條例》（試行）中最早以法律形式規(guī)定“進口的藥品，一律列為法定檢驗，經(jīng)口岸藥品檢驗所檢驗合格者，方準進口使用”。進口注冊的 RA 小伙伴整天掛在嘴上的“口岸所”，源頭就在這里。
—— 直到2018年4月，才對進口化藥的非首次進口免除了口岸檢驗，其他情形的藥品商業(yè)進口，依舊必須檢驗。
上述是我國的官方藥品檢驗淵源，經(jīng)過多年發(fā)展成熟，形成了一套覆蓋全國的網(wǎng)絡化體系，以檢測上市藥品質量。
那么，在特定的“注冊階段”開展的藥品“注冊檢驗”，又是什么淵源呢？
藥品“注冊檢驗”的特殊之處，在于其是因藥品申報發(fā)起，且檢驗結果合格是藥品批準的依據(jù)之一。此處將“藥品批準”籠統(tǒng)涵蓋2002年前尚無“注冊”一詞之前的“報批”時期，具體來說，以1979年《新藥管理辦法》（試行）為始，在法規(guī)層面首次明確要求：
這是我國“注冊檢驗”的最早出處，自此，該要求在流程上不斷細化并固化，延續(xù)至今。
整整 40 年了，很讓人困惑啊，為何“注冊檢驗”在藥品注冊監(jiān)管中歷久彌新，還沒有被取消？—— 當然是因為“需要”。
想突然就棄用“檢驗”這個監(jiān)管老工具，首先要克服的是慣性。挺難的，畢竟 40 年了，有感情了。—— 不信，你回家去把老爺子用了 40 年的任一物件兒扔了，看有什么下場（請謹慎操作，本人不對后果承擔責任）。
如前述，檢驗能夠給出簡單化而且權威的定性判定，具有獨特的行政便利性，經(jīng)濟適用的判斷申報的藥品是否達到“底線”要求。
對于標準是否合理和可控，紙面審評似乎不如實驗室操作驗證來得放心。尤其在早年間造假泛濫時期，申請人膽敢各種弄虛作假且“犯罪成本”極低（甚至于，在2017年兩高司法解釋注冊造假按“騙取藥品批準證明文件”之前，注冊資料造假都難以界定為“犯罪”），看得見摸得著的檢驗更令人心里踏實。
→ 而“注冊標準”是上市后流通檢驗的憑據(jù)，“注冊標準號”必須印制在藥品說明書上 → 必要時注冊檢驗的藥檢所還要向流通/口岸的藥檢所提供檢驗方法轉移，以保證“注冊檢驗”和上市后“流通檢驗”的銜接。
一旦要改動“注冊檢驗”，不得不考慮后續(xù)的一系列對行政程序和企業(yè)運營的影響。
—— 若取消“注冊檢驗”，注冊監(jiān)管所需資源和能力要求會更高，行政流程要重新搭建，行政“彈性”和“公平性”問題也會更加復雜。因此，本人認為，注冊監(jiān)管很難在短時間內(nèi)完全取消“注冊檢驗”這個特定監(jiān)管環(huán)節(jié)。需要給時間慢慢弱化和替代。
至于我在這里一直念念不忘，總在倡議取消和替代“注冊檢驗”，除了節(jié)約行政資源讓審評進一步提速的考慮外，不得不說到“注冊檢驗”里的一個特別概念：“標準復核”。
Chapter 5 "標準復核"混淆了質量責任主體
在最新的《藥品注冊管理辦法》征求意見稿中，“標準復核”的定義”是指對申請人申報藥品標準中設定項目的科學性、檢驗方法的可行性、質控指標的合理性等進行的技術評估”。
大略意思上，“標準復核”與 FDA 的“Method Validation / Verification”相近。但差別在于，在我國長期監(jiān)管中，“標準復核”在操作上形成了藥檢所直接動手撰寫或者修改申請人擬定的標準的做法，問題也由此產(chǎn)生。
這一切，都始于1979年《新藥管理辦法》（試行）要求藥檢所“協(xié)作”和“支持”研制單位擬定標準，但實際操作層面，藥檢所幾乎就等同于“標準起草者”和最終“定稿人”。持續(xù)多年下來，申請人和藥檢所都已習慣。似乎藥檢所修改乃至擬定藥品注冊標準是件正常的事。—— 姑且不論“注冊標準”是否“商業(yè)秘密”有無“著作權”，藥檢所的“代勞”，產(chǎn)生了一個與“上市許可持有人”觀念相悖的問題：
—— 既然注冊標準是藥檢所寫的/改的/定稿的，那么，誰才是這個注冊標準的責任人？是申請人還是藥檢所？這就難說清楚了。“舉國體制”時這不是事兒，監(jiān)管和企業(yè)都是吃公家飯的一家人，不分彼此。但今時不比當日，制藥資本化商業(yè)化國際化，監(jiān)管與企業(yè)（持有人/申請人）必須界線分明，藥檢所的監(jiān)管定位清晰明朗。
—— 擬定和論證注冊標準，是持有人/申請人不可讓渡的質量責任，藥檢所扛不起，也不該扛這個責任。
持有人/申請人本就應該最了解產(chǎn)品的質控，倘若藥檢所僅通過申請人提供的有限資料和有限樣品，就能夠比持有人/申請人更了解產(chǎn)品的質控，只能說明持有人/申請人的質量研究方面太不走心，這樣的持有人/申請人可以 go die了。
也正是基于“質量責任”的考慮，近些年藥檢所也在轉變，鮮少越俎代庖的直接“代勞”撰寫標準，但仍然在“標準復核”過程中直接“修改”申請人擬定的標準。
藥檢所這樣“修改”申請人擬定的標準，不少問題有待商榷，那么我們接下來看看：
Chapter 6 "標準復核"中待商榷的"修改"
比較典型的增加檢項如“異常毒性”、“升壓物質”、“降壓物質”等。這些檢項，原本是在成分不明確、質量研究不充分、理化分析手段缺乏的特定情形下無奈采取的控制措施（參見《國家藥品標準工作手冊》中相關內(nèi)容），長期執(zhí)行之后卻“習慣成自然”，哪怕技術進步和研制水平提高了，已經(jīng)能夠在生產(chǎn)和檢驗中良好控制，仍可能被藥檢所強行要求增入申請人擬定的標準。
例如，經(jīng)過驗證已在工藝中良好去除、過程控制中良好控制的雜質，還是要求將該雜質的檢項寫到成品“注冊標準”中；生產(chǎn)線上已經(jīng)使用高速照相機等比人更靠譜的設備控制了“裝量”指標，卻還要在“注冊標準”中列入“裝量”檢項，下了生產(chǎn)線后人工重檢。
被“增項”的經(jīng)典理由，你肯定聽過至少一種：
⑤ 萬一抽驗該項不合格，卻沒將該項列入標準，執(zhí)法時難以處罰，所以該項一定要加。
每一種理由都似乎好有道理，但在特定案例中仔細想想?yún)s不盡然。一刀切增項是“檢項越多越保險”的邏輯，不顧及企業(yè)運營，也不考慮企業(yè)質量管理水平和研究數(shù)據(jù)。
對于企業(yè)擬定的限度（驗收標準），藥檢所會依據(jù)藥典同品種限度值“強行拔高”，甚至參考其他廠家同品種的注冊標準“強行拔高”。
—— 某種意義上說，藥檢所這樣做還真是為了你好，尤其在“仿制先要仿標準”，“標準必須符合藥典”，“以限度最嚴者為準”作為審評綱領時，藥檢所改你限度，其實是在幫你排雷避險，以免你在審評時翻車。
這主要體現(xiàn)在兩方面，一方面是“精度”問題，比如常見的有效數(shù)字“0”問題：
—— 擬定的標示量為“95%~105%”，被強行改為“95.0%~105.0%”，這樣修改，很多情況下并沒有安全性和有效性意義。
藥檢乃至審評時，可能認為，更細微的精度/準確度能夠“顯示生產(chǎn)工藝的可控度，具有質量可控性的意義”，似乎有道理，其實未必如此。除非質量屬性的測得值莫名波動到了行動限，當質控意義脫離了安全性和有效性意義之時，往往也就沒有了意義。
另一方面，則在于限度設置的“范圍”。限度范圍“越嚴越好”看似沒錯，但同樣需要論證其嚴格的“范圍”是否具有安全性有效性的意義，且尤以“安全性”考慮為重。—— 有句話說：“脫離了劑量談毒性都是耍流氓”，安全性擔憂必須考慮攝入的劑量，否則，看看《本草綱目》，豆腐也是有毒的。
脫離“劑量”談“限度”的一個典型例子，是藥典里中“殘留溶劑檢查法”中二類溶劑殘留限度。
我們看看它相比 ICH Q3C 雜質:殘留溶劑指導原則，區(qū)別在哪：
● ICH Q3C 有“option 1”和“option 2”
其中“option 1”是一個間接的基于假定條件的限值計算方式，它以制劑每日最大給藥量高達 10g 的假定情況，規(guī)定了原輔料溶劑殘留限值（但是，很多藥品遠低于10g每日給藥量）。
而“option 2”則以真實的每日最大給藥量折算限值，且是原輔料加在一起后折算的制劑殘留溶劑量限值。
● 藥典中只有相當“option 1”一種計算方式
并且并未說明該限值計算是基于 10g 每日最大給藥量的假設，導致溶劑殘留限值脫離具體的給藥量。這是個錯漏，但因為這個脫離了劑量的限制是藥典標準，被視為強制要求，在檢驗和審評中，曾以此強行要求申請人收窄溶劑限度。
待商榷之三：改變分析方法
這是常有的事，藥檢所用“中國藥典方法”或者藥檢所熟悉的方法和操作，直接替換申請人擬定標準中使用的方法。—— 并且，這樣的替換，沒有給出充分數(shù)據(jù)支持的“可替代性”與“合理性”依據(jù)。
這樣改變分析方法，對于藥檢所檢驗而言是更加方便了，但與 ICH 的原則不符。注冊標準是申請人（生產(chǎn)商）擬定的（proposed）和論證的（justified）：Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities as conditions of approval.
只要申請人擬定標準所用方法是科學，合理且可控的，就不應當被隨意修改和替換。
當你看到注冊標準中寫著“【類別】解熱鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎藥，抗血小板聚集藥”時，會不會有點懵，這顯然和檢驗/質量毫無關系。
相較而言，加入“【貯藏】”和“【有效期】”還勉強算和檢驗/質量有些關系，畢竟涉及受檢樣品的保存和使用。—— 但既然核準的說明書已經(jīng)包含了這些信息，上述內(nèi)容完全沒必要列入標準。
這里既然談到了“標準”的涵蓋內(nèi)容，那就干脆把話題扯遠一點，“標準”到底是什么？
中文語境下的“標準”一詞不太好理解，若它是指“standard”，根據(jù)我國《標準化法》，則其含義是：“統(tǒng)一的技術要求”。
—— 注意：并非所有“技術要求”都是檢驗“可測量的”指標，例如很多工藝方面的技術要求往往難以通過“檢驗”在產(chǎn)品上測量，所以：
并非所有的“標準”都是“可測量”的，它可能是不能檢驗的。
而在 2007版《藥品注冊管理辦法》中，“標準”就涵蓋了“檢驗”之外的內(nèi)容，即所謂“生產(chǎn)工藝等技術要求”：我們知道，就注冊標準而言，中藥有“制法”，生物制品有“制造”，這些都是“檢驗”之外的技術要求。
但無論按照《標準化法》還是《藥品注冊管理辦法》中的定義，“標準”都是指“技術要求”，而前述【類別】【貯藏】【有效期】顯然都與技術要求無關，尤其是與涉及“檢驗”的技術要求無關，將之剔除，也完全不影響藥品的生產(chǎn)、監(jiān)管和使用。
如果說上述信息還屬于“可有可無”的“反正也不耽誤什么事兒”的小問題，那么，另外一些與檢驗無關的“技術要求”，一旦放進“標準”，影響就很大了。—— 舉個典型而且正能量滿滿的例子，2016年10月藥典會“關于《中國藥典》2015年版（三部）擬增修訂內(nèi)容的公示”，將脊髓灰質炎減毒活疫苗等多個各論（正文）中“免疫原性檢查”規(guī)定，作出了有里程碑意義的修訂：
注意到了嗎，藥典甚至規(guī)定“如何做臨床試驗”，而這不是藥典應該做的，應該是注冊審評的工作。—— 注冊小伙伴這些年估計沒少遇到過藥典規(guī)定牽扯到注冊審評的情況，期望今后藥典能夠更多的作出如上修訂，明確區(qū)分藥典和注冊的管轄范圍。藥典尤其是品種各論（正文）中，不再放入無關“檢驗”的技術要求，以此帶動“注冊標準”的復核和核準時，也不再放無關“檢驗”的內(nèi)容。
“注冊標準”應與 ICH 的“specification”定義一致，避免泛化到“檢驗”（tests）之外。
A specification is defined as a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described.
最后，再來看看注冊檢驗的“前置”，可能帶來什么變化，需要怎樣的調(diào)整。
Chapter 7 注冊檢驗前置是結構性調(diào)整
有了前面長篇大論的論述，走到這里，就簡單了。如前述，“注冊檢驗”會牽涉到一系列后續(xù)程序性問題，“前置”不僅僅是“把它挪到上市申請受理之前”那么簡單，必將涉及注冊整個結構的調(diào)整。否則“前置”難有期待的成效。
“基于審評”這個概念，在文件中提出已經(jīng)有好幾年了，但真正要執(zhí)行起來，卻比較麻煩。
執(zhí)行多年的“三合一”綜合審評，以藥檢所的“注冊檢驗”為完成審評的必要條件之一。而在《藥品注冊管理辦法》征求意見稿中，不僅僅是“前置”，一些情況/申請下不必進行“注冊檢驗”，或者說，是不是需要“注冊檢驗”由審評予以判定。這是理念上和流程上的雙重改革。
重點在于：要在短短40工作日內(nèi)，根據(jù)“紙面審評”的初步審查結果，作出“注冊檢驗”的決定，并且審評需要為該決定負責。
申請人會擔心，萬一審評以“寧枉勿縱”為綱領，但凡“紙面審評”時涉及任何分析/方法/限度的問題（比如調(diào)出與該申請同品種的原研/仿制注冊標準，進行紙面對比，逐個核對其檢項、方法和限度），就轉給藥檢所予以“注冊檢驗”。倘若如此，則“不必檢驗”的優(yōu)化情形難以真正落實。
審評也會擔心，申請人質量研究不充分乃至于造假，卻難以在紙面上看出來。又或者，在紙面上看到申請人的質量研究與原研標準、國家標準有偏離，難以通過有限的資料判斷是否深埋了勁爆的質量問題。—— 要不，做個檢驗？審評和申請人之間的“兩頭難”，形成了一堵兩隔之墻，很難破。若要出墻……不是，若要破墻，不僅需要審評和申請人雙方共同提升質量評估和研究能力，建立更具科學性的“審評的需要”，也少不了彼此都痛苦的相互磨合，才能逐漸和全面的實現(xiàn)“基于審評的檢驗”。
結構調(diào)整之二：審、標、檢協(xié)調(diào)
前述還是監(jiān)管方與申請人的矛盾，而在“監(jiān)管方”內(nèi)部，卻又有涉及“注冊標準”的三巨頭，分別掌管“審評”、“標準”、“檢驗”，三者都既難解又難分。
巨頭之一：審評（CDE）
CDE 管審評，也是藥監(jiān)改革最大“行動力”，一多半改革措施最終都得落實在 CDE 的執(zhí)行上。CDE 職能越來越大，責權越來越重，尤其是：“審批”將全面委托給 CDE，“檢查檢驗”以審評為主導，ICH 辦公室也設在 CDE，CDE，是監(jiān)管中的戰(zhàn)斗機，注定戰(zhàn)斗在一線。—— 但，在核準“注冊標準”時，CDE 也得遵照《中國藥典》為主的“國家標準”要求。這是寫在法規(guī)里的規(guī)定。因此，即便是“審評主導”，“注冊標準”也受藥典轄制。
《中國藥典》并沒有區(qū)分“推薦性要求”和“強制性要求”；很多“總論”和“通則”的要求也沒有明確是必須在成品放行標準中檢驗，還是可以在過程控制中檢驗而不必放行檢驗；更沒有明確這些藥典要求是適用于“上市后生產(chǎn)”還是“上市前開發(fā)”。—— 在“到底該怎么用藥典（也就是藥典適用性）”沒有清晰說明的情況下，藥典作為“國家標準”具有至高的法律強制力，審評要作出“另有規(guī)定”，需要冒法律風險 —— 這使得“審評主導”在實操中踟躕難行。
當“注冊檢驗”前置時，審評必須在短短 40 天作出決定要不要檢驗/重新檢驗，很難在如此短期內(nèi)“具體問題具體分析”，更可能傾向于直接用“藥典要求”硬套以決定是否檢驗/重新檢驗，“審評”和“藥典”的關聯(lián)問題會放大。
但是，要建立良好的“審評主導”的前置檢驗，則必須理清“審評”和“藥典”的關聯(lián)問題。
除此之外，“審評主導”的“檢驗”當然還離不開承檢機構的實驗室具體樣品檢驗工作，以及有經(jīng)驗的官方藥檢分析人員對標準/方法適用性和可控性，乃至于耐用性/通用性（畢竟還要推及上市后的流通檢驗）的判斷。
承檢機構與審評能否順暢溝通并協(xié)調(diào)雙方責權，一直是“注冊檢驗”的難題。當“注冊檢驗”前置時，檢驗發(fā)生在審評之前，兩者的溝通和協(xié)調(diào)則只會比“后置檢驗”時更難（當前的流程甚至無法支持“前置”情形的溝通協(xié)調(diào)）。
在“標準復核”方面，更有可能遭遇“檢驗”與“審評”觀點不一致，從而觸發(fā)申請后審評要求“再次檢驗”。兩者的關聯(lián)問題若需要長時間往復遲滯才能解決，導致審評停滯，則“前置檢驗”就失去了原有的意義。
因此，要建立良好的“審評主導”的前置檢驗，也必須理清“審評”和“檢驗”的關聯(lián)問題。
可見，三大巨頭的協(xié)調(diào)至關重要，尤其是建立“前置注冊檢驗”時，三者間的要求若出現(xiàn)沖突和矛盾，流程上又沒有良好的協(xié)調(diào)機制的話，“前置”將難以達到預期的審評加速，檢驗則依舊還是“鉗制”而非“前置”。
然后呢，申請人就是個"ball"，在三巨頭之間被踢來踢去，滾來滾去。結構調(diào)整之四：方法轉移的優(yōu)化
受制于檢驗的科學性和客觀性，檢驗在操作上不是想快就能快的。尤其是一些申請人開發(fā)的特殊的有難度的（非藥典）檢驗方法，申請人將檢驗方法和操作技術成功轉移給承檢機構，有可能就要耗時將近一年乃至更久。而承檢機構將方法轉移給負責流通檢驗的各地藥檢所/口岸藥檢所，也不是一件容易的事。
但是，當前并沒有專門支持“方法轉移”的行政流程。若申請人提出“注冊檢驗”后才開始轉移分析方法和操作技術，則申請人不得不在上市申請前至少一年就觸發(fā)“注冊檢驗”。—— 可是，此時GMP控制的驗證批次（3批？）還沒做，CMC資料也還沒定稿，參照現(xiàn)行的注冊檢驗送樣要求，驗證/驗證后的樣品和幾乎全套CMC資料都是申請注冊檢驗所必須的，申請人又難以在如此早期觸發(fā)注冊檢驗。
另一方面，“注冊檢驗”的一大目的是和上市后的“流通檢驗”對接，承檢機構若不能將檢驗方法及時轉移給相關的流通檢驗機構，則會使得“注冊檢驗”獲得的技術不能快速推及流通，影響新藥批準后的上市后監(jiān)管。
因此，建立一套便于方法轉移的流程，讓申請人能順利和盡早的將方法轉移給承檢機構，也讓承檢機構能更早將方法轉移給流通檢驗機構，對于檢驗前置的“可操作性”而言，也至關重要。
毋庸諱言，作為監(jiān)管方，很擔心申請人造假（合規(guī)性），以及無能（質量能力）。乃至于造假+無能。
之前說過，紙面的“審評”很難揪出主觀造假，而要查質量能力則勢必要求申請人提供注冊審評需求之外的大量額外資料（最典型的要求是提供“全部圖譜”）。而且從資源使用上看，用“審評”來查造假是非常低效和不劃算的。這也是為何需要“檢驗”通過實驗室對申請人的質量能力和合規(guī)性作一個摸“底線”的把關。
但是，使用“檢驗”查申請人合規(guī)性和質量能力，依舊不是最佳的手段。實踐證明，最穩(wěn)準狠的手段，是現(xiàn)場檢查/核查。
若要釋放“檢驗”的壓力，則還需要引入一個巨頭來為合規(guī)性和質量能力保底。那就是……
巨頭之四：檢查/核查（CFDI與省局）
檢查/核查其實也相當耗費行政資源，沒有足夠的檢查員根本玩不轉。而建立職業(yè)化，專業(yè)化的檢查員隊伍恰恰是改革的重點舉措，加強“檢查/核查”，是給“檢驗”解壓的硬件基礎。
將“檢查/核查”與“檢驗”對比，會發(fā)現(xiàn)相同之處是都相當消耗資源（據(jù)聞，全國官方藥檢人員達兩萬多人），但區(qū)別在于，藥檢更偏向于收縮和被動的操作（送樣來檢驗），檢查/核查的行動則更加外放和主動，業(yè)務復雜性和綜合專業(yè)度也更高。
總之，前置注冊檢驗值得期待，它使得進一步審評提速和流程優(yōu)化有了可能性，而要從可能變?yōu)閷崿F(xiàn)，不但原來的許多老問題會更加凸顯，還會出現(xiàn)許多想得到想不到的新問題。
新流程可能不會一開始就順暢，磨合可能會相互痛苦，但從根本上看，只有全行業(yè)的質量能力和合規(guī)性有了整體的提高，才是從根本上為監(jiān)管的轉型和優(yōu)化奠定基礎。
轉載聲明：本文轉載自「零寫畫」
