工藝路線的開發階段

質量源于設計，不同的工藝路線導致API的雜質譜會有較大的區別。故在工藝路線開發階段，需要對路線全面的工藝分析（反應條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。

對不同的工藝路線，分析每個反應步驟的反應機理，后處理方案等，對工藝路線的雜質譜有一個大致的判斷。綜合分析，確定擬開發的工藝路線。然后，根據注冊申報指導原則要求，確定工藝路線的起始原料，并結合文獻設計關鍵起始原料對API質量影響的控制策略。

1) 反應設計

工欲善其事，必先利其器。在開始工藝摸索之前，我們要比較全面的了解原料，試劑，溶劑，催化劑及各中間體的物理化學性質。例如, 化合物的溶解度，為選擇適宜的反應介質提供了參考。

根據化合物的化學性質，結合反應的機理，我們可以在理論上分析反應過程中的物料平衡，副反應。對副產物、副反應產物--雜質，做到心中有數，為后處理設計提供思路和依據。

 2) 后處理設計

后處理的目的, 一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產物。一個好的后處理方法，能使主產物和副產物、雜質有效的分離。

后處理設計的關鍵是利用主產物與副產物、雜質之間的物理化學性質差異，分離純化得到較高純度的主產物。中間體的純度，直接影響API的質量（含量、有關物質、溶殘、重金屬以及熾灼殘渣等）。

3) 在打通工藝階段，我們還需要完成以下的研究工作：

（1） 分析部門開發初步的分析方法。

（2） 工藝雜質研究

除了中間體、降解雜質，工藝雜質往往是雜質研究中的重中之重。合成部門在此階段，通過實驗，發現主要的工藝雜質，并結合文獻，實驗數據，分析判斷產生主要工藝雜質的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數。

判斷關鍵的工藝雜質，經驗告訴我們：關注HPLC上主峰之后的雜質。HPLC上主峰之前的雜質，通過重結晶的方式，都能比較容易的有效除去；而主峰之后的一些雜質，很難通過重結晶的方式有效的除去。

那些物理化學性質與API相似相近的雜質，往往很難通過重結晶方式有效除去，對于這種情況，我們需要往前追溯其雜質，弄清楚該雜質的來源及衍化。

同時，對于關鍵工藝雜質，我們需要通過合成或者分離純化手段（制備HPLC），拿到樣品，通過結構確證明確其結構，并推斷其物理化學性質，找出與API之間的性質差異，為雜質控制提供思路和方案。

（3） 打通工藝的樣品與小試三批驗證的樣品相比：由于工藝路線一般不存在重大的改變，因此樣品的雜質譜應該基本一致，唯一的差別在于雜質水平的高低。故個人認為，打通工藝的樣品還可用于以下的研究。

[1]：鹽型的研究

[2]：晶型的研究

對于me-too創新藥來說，可根據陽性藥的藥理毒理文獻資料，判斷IND吸收過程的限速步驟。難溶性藥物的溶出是吸收過程中的決速步驟，因此API的晶型直接影響著藥物的溶出和在生物體體內的吸收。

一般來說，API晶型的溶解度順序是：無定型＞亞穩晶型＞穩定晶型。

晶型研究的一般內容：晶型的摸索→→①晶體的熔點、溶解度、粒度等；②晶型的穩定性研究，影響因素條件下，考察晶型的穩定性；③擬定晶型的轉晶研究→→擬定動物試驗、臨床試驗用或擬上市API晶型→→擬定晶型的工藝研究：

①攪拌方法，靜置、攪拌

②結晶方式（自然、冷卻、晶種）

③干燥工藝（水份標準，結晶水的判斷—TG、DSC、單晶培養，干燥方式，干燥溫度）

④制劑工藝模擬（研磨、濕法制粒、壓片等）→→建立擬定晶型的質量標準（熔點、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。

（對于仿制藥而言，不需要進行鹽型的研究，但是晶型的研究還是必需的。如果是擬選用原研上市晶型，研究的工作重點應放在晶型工藝的考察上，確保自制晶型與原研晶型的一致性，以及批間的穩定性。如果開發新晶型，則需要進行更全面的考察）

 [3]：影響因素預試驗---降解雜質的研究

分析部門可用打通工藝的樣品進行影響因素預試驗。在預試驗的基礎上，進一步完善分析方法；合成部開始降解雜質研究（降解雜質的結構確證、雜質標準品的制備）。

(1) 合成部

起草，中試生產工藝規程 (試行)、崗位操作規程 (試行)、批生產記錄 (試行) 和中試設備清潔方案 (試行)。

(2) 分析部

起草批檢驗記錄 (試行)。

中試車間連續生產1-3批次，分析部驗證并修訂原輔料、中間體及中間體控制的質量標準 (試行)；修訂成品質量標準 (試行)；修訂批檢驗記錄；初步進行穩定性研究，確定包裝材料和包裝規格。

(1) 合成部

起草中試工藝驗證方案，工藝規程，崗位操作SOP，崗位操作記錄，批生產記錄及批包裝記錄。

聯合設備部起草潔凈區的空氣凈化系統驗證方案，工藝用水系統驗證方案和生產設備驗證方案。中試車間實施生產設備清潔驗證，制定生產設備清潔操作規程。

(2) 分析部

分析部實施生產設備清潔檢測方法學驗證，起草正式穩定性試驗方案。

中試驗證三批，分析部對成品全檢，開始正式穩定性試驗考察，制劑部門開始制劑中試研究工作。