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嘉峪檢測網 2019-07-12 14:34
生物等效性試驗設計的主要類型
生物等效性試驗設計主要有以下三種:1)兩制劑、單次給藥、交叉試驗設計;2)兩制劑、單次給藥、平行試驗設計;3)重復試驗設計。
交叉試驗設計
生物等效性試驗通常采用交叉設計的方法,多數藥物的清除率在個體間均存在很大變異,個體間的變異系數遠遠大于個體內變異系數。交叉設計可以有效規避個體間變異給試驗帶來的偏倚,在所作的觀察次數相等時,在檢測產品的差異時交叉設計比平行設計更加有效。
因此,只要實際操作上可行,各國指導原則均建議生物等效性試驗盡量采用交叉設計的方法,通常情況下采用標準的2×2雙周期交叉試驗設計,即每一受試者輪流接受每一種處理方法。受試者隨機分配到兩組,進行兩個周期的試驗。第一周期,第1組受試者服用受試制劑(T),第2組受試者服用參比制劑(R)。第二周期,第1組受試者服用參比制劑(R),第2組受試者服用受試制劑(T),兩個周期之間要有足夠長的清洗期,清洗時間>7個半衰期。
兩序列、兩周期(2×2)交叉設計
序列
周期
1
2
1
T
R
2
R
T
對于半衰期較長的藥物,如果采用交叉設計,清洗期過長,會延長研究時間,增加試驗質量控制的難度和受試者失訪的風險,使得交叉設計變得難以實施,此時可以采用平行設計方法。平行設計,即每個受試者只接受一種處理方法,第1組受試者服用T,第2組受試者服用R,沒有洗脫期。
平行設計因缺乏交叉給藥這一環節,其病例數至少應該是交叉設計要求的2倍,平行設計個體間變異也比交叉設計更大,應結合藥物的具體特性及統計學要求來確定具體的樣本量。
重復試驗設計是指將同一制劑重復給予同一受試者,可設計為部分重復(單制劑重復,即三周期)或完全重復(兩制劑均重復,即四周期)。重復試驗設計適用于部分高變異藥物(個體內變異≥30%),優勢在于可以入選較少數量的受試者進行試驗。常采用的重復交叉設計如下:
a) 三序列、三周期(3×3)重復交叉設計
序列
周期
1
2
3
1
T
R
R
2
R
T
R
3
R
R
T
b) 兩序列、四周期(2×4)重復交叉設計
序列
周期
1
2
3
4
1
T
R
T
R
2
R
T
R
T
小結
不同的BE試驗設計直接關系到整個試驗的成本和時間,實施過程中應根據藥物的不同特點進行合理選擇。以下對不同試驗設計進行簡單的比較,供大家參考:
設計類型
主要適用范圍
優點
缺點
標準交叉設計
普通制劑
自身對照,減少偏倚
不適用于長半衰期、高變異藥物;用于患者時可操作性不強
平行設計
長半衰期藥物
減少試驗周期
相比交叉設計統計功效較低;需要更多受試者;個體間變異大
重復設計
高變異藥物
減少受試者數量;有利于了解變異來源
試驗時間長(3-4周期);實施難度增加;受試者脫落風險增加
來源:邁思睿