骨科/透析類醫療器械研究資料

 

 

5.1產品性能研究 

5.2生物相容性評價研究

5.3生物安全性研究 

5.4滅菌和消毒工藝研究 

5.5有效期和包裝研究 

5.6動物研究 

5.7軟件研究 

5.8其他

 

骨科/透析類醫療器械產品性能研究

 

應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

（1）詳述產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）提供降解周期和降解產物及體內代謝情況的相關研究資料。

 

Ø這里的降解周期指產品在人體內降解的整體周期； 

Ø可通過產品在動物體內的降解試驗來間接研究產品在人體內的降解周期，但需提供相關依據； 

Ø若通過體外的降解試驗反應體內的降解性能，需提供相關的依據和研究資料。

 

骨科/透析類醫療器械生物相容性評價研究

 

應對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料應當包括：

1.生物相容性評價的依據和方法。

2.產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

3.實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

4.對于現有數據或試驗結果的評價。

 

ISO 10993.1的新變化

 

Ø強調間接接觸的醫療器械 

Ø強調需要評估醫療器械或其零部件斷裂帶來的生物學風險（膠囊內窺鏡） 

Ø強調所有生產過程，尤其是包裝和滅菌 

Ø新增納米材料、輔助生殖器械相關要求 

Ø新增瞬時接觸的概念（＜1分鐘） 

Ø強調包裝材料作為考慮因素 

Ø強調重復使用次數的最差條件 

Ø新增呼吸管路的要求

 

生物安全性研究

 

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險類產品，應當提供相關材料及生物活性物質的生物安全性研究資料。包括說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻者篩選細節），并描述生產過程中對病毒、其他病原體及免疫源性物質去除或滅活方法的驗證試驗；工藝驗證的簡要總結。

 

YY/T 0771.1-2009 動物源醫療器械 第1部分：風險管理應用

YY/T 0771.2-2009 動物源醫療器械 第2部分：來源、收集與處置的控制

YY/T 0771.3-2009 動物源醫療器械 第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦病（TSE）因子去除與滅活的確認

198. 動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）（2017年第224號）

 

1）動物源性材料與其他材料的比較分析；

2）對所取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述；

3）說明動物的可追溯性標識、動物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況；

4）提供與動物飼養場所的采購協議、動物飼養和屠宰場所的資質證明，如果涉及中間商，應提供所有中間商的有關供貨協議及資質證明；

5）對飼養、取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性文件，應提交原件或公證件），以及對產品使用過程中人體可能由動物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；

6）對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施，以及清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗數據或相關資料。

 

滅菌/消毒工藝研究

 

1.生產企業滅菌：應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。

2.終端用戶滅菌：應當明確推薦的滅菌工藝（方法和參數）及所推薦的滅菌方法確定的依據；對可耐受兩次或多次滅菌的產品，應當提供產品相關推薦的滅菌方法耐受性的研究資料。

3.殘留毒性：如滅菌使用的方法容易出現殘留,應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.終端用戶消毒：應當明確推薦的消毒工藝（方法和參數）以及所推薦消毒方法確定的依據。

 

ØYYT 0884-2013 適用于輻射滅菌的醫療保健產品的材料評價 

ØYYT 1265-2015 適用于濕熱滅菌的醫療器械的材料評價 

ØYYT 1267-2015 適用于環氧乙烷滅菌的醫療器械的材料評價 

ØGB 18278.1-2015 醫療保健產品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求 

ØGB 18279.1-2015 醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求 

ØGB 18280.1-2015 醫療保健產品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求 

Ø ØGBT 16886.7-2015 醫療器械生物學評價 第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量 

Ø《可重復使用醫療器械再處理驗證方法和標識注冊技術審查指導原則（一）（征求意見稿）》

 

產品有效期和包裝研究

 

1.有效期的確定：如適用，應當提供產品有效期的驗證報告。

2.對于有限次重復使用的醫療器械，應當提供使用次數驗證資料。

3.包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。

提供產品有效期的驗證報告（包括產品物理、化學穩定性和包裝密封穩定性的驗證資料）。不同包裝或容器的產品需分別提供驗證資料。

跌落、振動、模擬運輸。

 

無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）

 

1. 驗證試驗類型

（1）加速穩定性試驗：

（2）實時穩定性試驗：25℃±2℃，60%RH±10%RH

無源植入性醫療器械的實時穩定性試驗和加速穩定性試驗應同時進行

2. 驗證試驗檢測/評價項目

包括產品自身性能檢測和包裝系統性能檢測兩方面：與醫療器械貨架有效期密切相關的物理、化學檢測項目，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目

建議注冊申請人在試驗過程中設立多個檢測時間點（一般不少于3個）對無源植入性醫療器械進行檢測。可采用零點時間性能數據作為檢測項目的參照指標。

 

無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）

 

3. 進行驗證試驗的產品

與常規生產相同的終產品進行

建議至少包括三個代表性批次的產品，推薦采用連續三批。

設計最差條件下的驗證試驗。

 

無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）

 

1. 與申請注冊產品貨架有效期相關的基本信息。包括該醫療器械原材料/組件、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架有效期、儲存運輸條件等；

2.注冊申請人在該醫療器械貨架有效期驗證過程中對相關影響因素的評估報告；

3. 實時穩定性試驗的試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料；

4. 如適用，可提供加速穩定性試驗的試驗方案和試驗報告，同時提供加速穩定性試驗的試驗方案中檢測項目、檢測判定標準、加速老化參數、檢測時間點及檢測樣本量的確定依據和相關研究資料；

5. 包裝工藝驗證報告及包裝、密封設備的詳述；

6.注冊申請人認為應在注冊時提交的其他相關支持性資料。

 

臨床前動物試驗

 

如適用，需包括動物試驗研究的目的、結果及記錄

278. 《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》

 

其他資料

 

對于添加藥品成分的產品，若產品以醫療器械作用為主，則需按照藥械組合產品的相關法規文件提供相應資料

 

Ø“研究資料”是指設計依據（包括公認的理論支持及由其得出的推論）及試驗資料（研究成果的試驗驗證是否達到預期）。注意需考慮試驗樣本的代表性和試驗方法的可靠性。也可采用提供引用文獻的方式提供試驗資料，但需對文獻數據的可信度及引用文獻的適用性進行評價。 

Ø“質控資料”包括能夠保證生產出的產品可以達到設計要求的控制標準和/或規范操作，以及驗證報告（為了驗證各批次間產品質量的穩定性，需提供至少連續三批的驗證結果）。 

Ø“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。

 

注冊資料重點要求——生產制造信息

 

1.詳述產品生產加工過程，包括各種加工工藝、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況及相應的驗證資料等。

2.有多個研制、生產場地的，需概述每個研制、生產場地的實際情況。

 

透析產品注冊申報資料重點要求及常見問題分析

 

血液透析濃縮物注冊資料重點要求

 

 

血液透析濃縮物是一種含有各種不同無機鹽的混合物，配制成濃縮液由血透機按特定比例用透析用水稀釋成透析液使用。在血液透析治療過程中透析液流動于半透膜患者血液的對側，并通過對流及溶質彌散等物理過程，達到糾正患者的電解質失衡、酸堿平衡紊亂，清除體內代謝產物或毒性物質的目的。

 

血液透析濃縮物由A濃縮物和B濃縮物兩部分組成。

A濃縮液由氯化鈉（NaCl）、氯化鉀（KCl）、氯化鈣(CaCl2·2H2O)、氯化鎂(MgCl2·6H2O)、冰醋酸（CH3COOH）組成，

B濃縮物由碳酸氫鈉（NaHCO3）組成。

 

血液透析濃縮物注冊資料重點要求——原材料

 

 

所有組方的化學原料應符合《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）或國家藥品標準的相應要求，化學原料應當實施全項目批檢驗，提供每一種化學原料的自檢報告。化學原料應具有固定供貨渠道以保證產品質量，提供化學原料上市證明文件及供方資質證書。

 

血液透析濃縮物注冊資料重點要求——包裝材料

 

 

6.直接接觸濃縮物的包裝容器技術要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標準》提供注冊或證明文件，還應包括：

包裝材料的配方信息。包裝容器的質量標準，包括符合國家標準的證明文件、企業接收包裝容器的驗收標準。包裝容器的全性能檢驗報告。

如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心發布的《化學藥品注射劑與塑料包裝的相容性技術指導原則》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》中規定選擇合適項目進行驗證，提供藥物相容性試驗研究數據。

 

血液透析濃縮物注冊資料重點要求——技術要求

 

 

2.1 性狀

2.2 裝量

2.3 pH值

2.4 離子濃度

2.5 微粒污染

2.6 微生物限度

2.7 細菌內毒素

 

血液透析濃縮物注冊資料重點要求——穩定性研究

 

 

8.濃縮物穩定性驗證建議參考《中國藥典（2015版）》中《原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則》中藥物制劑的要求提交驗證資料。包括所有型號和裝量產品，應在實際儲運包裝狀況下，考核溫度、濕度、時間對濃縮物穩定性的影響。觀察項目應包括注冊產品標準中條款和化學污染物分析。

按照注冊標準中項目要求，給出濃縮物在不同考核時間段內、不同溫度、不同濕度下溶質濃度、不溶性微粒、微生物限度（或無菌）、內毒素等項目的檢驗結果。干粉應增加溶解時間比較結果。B干粉產品還應提供前述至少四個時間點溶解度指標的檢測結果。化學污染物分析建議參考YY 0572《血液透析和相關治療用水》中檢測指標項目，組方原料中已經包含的化學離子無須檢測。應提交實時穩定性驗證報告，并根據該結果確定產品有效期。

 

5.1 高溫試驗；5.2 高濕度試驗；5.3 強光照射試驗；

5.4 加速試驗；5.5 長期試驗

 

血液透析濃縮物注冊資料重點要求——檢測報告

 

 

1.透析液最終離子濃度、AB劑單劑化學原料成分和比例、透析濃縮物提供狀態、濃縮物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一種情況不同，應分別提供全性能注冊檢測報告。

2.如產品以濃縮液狀態提供，應提供生產中使用的符合YY 0572透析用水標準的全項目注冊檢驗報告。

3.根據說明書中規定的適用機型，提供申報包裝形式B干粉按照臨床使用方式進行的注冊檢測報告，其中應包括至少四個時間點（透析開始時、臨床使用時間三等分點、透析結束時）與A液配和形成透析液的溶解度指標。

 

QA

 

Q：對于可降解/吸收的植入性醫療器械產品，能否提供研究機構公開發表的文獻作為產品降解性能的研究資料？

A：對于成熟材料，申請人可提交第三方公開發表文獻作為降解產物代謝研究的支持性資料，但由于產品降解周期研究中的性能指標、觀察時間點等要素與產品設計相關，因此申請人應對產品降解周期開展實驗研究。

 

Q：產品在進行化學性能研究時，某項化學性能（例如還原物質）出現異常，需如何進行評價？

A：當化學性能研究結果出現異常時，建議申請人評估異常的原因，綜合評估醫療器械的安全性。例如涂覆涂層的導管類產品，涂層材料導致還原物質測試結果異常時，建議對不涂覆涂層的產品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數據，綜合評價。

 

Q：熱原同細菌內毒素有何區別與聯系？

A：熱原泛指能引起機體發熱的物質，熱原包含了材料致熱及細菌內毒素致熱兩方面信息，屬于生物學評價項目。 
細菌內毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶后，釋放出的細胞壁中脂多糖成分，通常來源于生產中引入的生物污染，不屬于生物學評價項目。 
一般來說，細菌內毒素是熱原，但熱原不全是細菌內毒素。