細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）家族包括參與轉錄和細胞周期調節的多種激酶：現在發現共有21個成員，命名為CDK1-20（其中CDK11包括CDK11P85和CDK11P110）[1]。CDK抑制劑雖然已成功用于腫瘤臨床治療中，但其在基礎研究中仍有很多未知，使該類抑制劑的療效、適應證、敏感人群的選擇等仍不確定。因此，目前全球僅批準了4款CDK抑制劑上市，均作用于CDK4/6靶點，主要以乳腺癌為適應癥：帕博西尼[2]（palbociclib，商品名：IBRANCE）是由輝瑞（Pfizer）公司研發；由諾華公司研發的瑞博西尼[3]（商品名：KISQALI）和復方來曲唑瑞博西尼[4]（商品名：FEMARA-KISQALI）；由禮來公司研發的Abemaciclib[5]（商品名：VERZENIO）。鑒于CDKs是癌癥治療中相當重要的靶點，控制細胞的周期，使癌細胞增殖受阻是癌癥治療中科學有效的策略；但另一方面現在CDKs中已有藥物上市的藥靶暫時只有CDK4/6，所以其他CDK的成員還有很大的潛力。隨著CDK16的晶體三維結構被解析出來，與之相互作用的小分子抑制也投入篩選和研究，CDK16很可能成為一個令人矚目的抗癌藥物靶點。

CDK16已被證明在各種細胞類型以及廣泛的組織中廣泛表達[6]。CDK16的最高表達水平在大腦和睪丸中，使用小鼠敲除模型的研究表明，CDK16在精子發生中是必不可少的，在軸突生長和細胞內小泡的調節中起作用。重要的是，由于其作為潛在藥物靶點的相關性，最近的藥理學的一些研究表明，CDK16表達的增加與肺癌和乳腺癌的總生存率降低有關[7]。CKD16的促腫瘤活性可能通過下調腫瘤抑制因子p27介導[8]。

CDK16在人體的表達情況[9]

根據它的表達情況以及它與癌癥的相關情況，這個靶點是比較理想的藥物靶點。首先它的表達的增加與肺癌和乳腺癌的總生存率降低有關[7]，為藥靶的成為提供了很大的可能性；另外CDK16不同于其他維持細胞生存基本功能的激酶，人體也許對于CDK16的要求是有限的，敲除CDK16基因的老鼠也不會出現死亡情況，也就是說完全缺失CDK16的情況老鼠還是能夠存活，那么相關抑制藥物作用于CDK16和可能不會影響到人正常的功能以及生命活動，但卻對能增加癌癥的存活率，這也是CDK16靶點的潛力所在；另外CDK16與細胞周期蛋白依賴激酶的成員一樣對于細胞周期的進程非常重要，那么對于癌細胞這樣增殖很快的細胞來說很可能是能有效抑制的，也就是說CDK16對于癌癥的治療是有有效性的。

許多科學家都認為CDK16是一個具有潛力的抗癌靶點，進而開展了許多針對CDK16的藥物篩選工作。7個小分子被報道為有可能的CDK16抑制劑[10][11]，由于CDK16表達的增加與癌癥的總生存率降低有關，這7種有效的抑制劑也許有治療癌癥的藥物潛力。這些化合物的范圍從非選擇性激酶抑制劑R547（CDK16解離常數（Kd）值為0.5 nM）到CDK家族選擇性抑制劑AT-7519和SNS-032（Kd值分別為1.1 nM和7.1 nM）。SNS-032最初作為一種CDK2抑制劑開發，通過激酶抑制篩選，SNS-032被證明對CDK16有抑制作用。從以下化合物有一些共性的結構存在說明也許要成為CDK16給抑制劑的結合造成了一些空間位阻。這幾個CDK16的抑制劑主要是通過分子對接虛擬篩選出來的，接下來將可以進行藥理的相關實驗探索構效關系等，進而進行結構優化。并根據實際動物實驗等數據可以設計出更加高效低毒的抑制劑。

7個有效的CDK16抑制劑

對于CDK16抑制劑的篩選工作，除了用分子對接虛擬篩選獲得的以上的小分子抑制劑以外，還有用rebastinib（PDB：5G6V）和indirubin E804（PDB:3MTL）與CDK16共結晶獲得了抑制劑和CDK16的蛋白復合物結構[12]。其共結晶的三維結構會展示抑制劑與CDK16的結合位點以及空間位置，在indirubin E804存在的共結晶中：indirubin E804大部分鍵是平面的，有三個氫結合到CDK16激酶的鉸鏈區（kinase hinge region）。激活后的CDK16第305位的氨基酸：苯丙氨酸會翻轉構象，進而在抑制劑周圍形成籠狀結構。因此，這種結合具有誘導的適應性，使激酶-抑制劑相互作用最大化。在 rebastinib存在的共結晶中：情況與indirubin E804的共結晶情況相似。這些晶體復合物結構提供了化學起點和關鍵的結構信息，復合物三維結構地深入分析有助于探討藥物-蛋白的結合和作用機制，有助于拓寬CDK16底物的范圍，使設計選擇性和有效的CDK16抑制劑成為可能。

CDK16和rebastinib的復合物晶體結構

CDK16和indirubin E804的復合物晶體結構

針對CDK16的小分子抑制劑的篩選工作證明了一些小分子對CDK16有較好的抑制作用；而一些抑制劑與CDK16共結晶的晶體結構為我們提供了更加精細的藥物-CDK16相互作用的細節。這些研究對于抗癌藥物的研發是非常重要的一步，也標志著CDK16抑制劑確實有成藥的潛力，CDK16也成為了一個非常有潛力的藥物靶點。

細胞周期失控是癌癥的一個標志性特征，而CDKs在許多癌癥中均過度活躍從而導致細胞增殖失控。雖然目前全球僅批準了4款CDK抑制劑上市，均作用于CDK4/6靶點，主要以乳腺癌為適應癥。但隨著CDK16研究的深入，包括證明CDK16表達的增加與幾種癌癥的總生存率降低有關以及相關抑制的篩選和發現，CDK16成為了一個十分有潛力的藥物靶點。CDK16的抑制劑研究和開發已經受到了重視，相關抑制劑的研究和開發也許在將來將會成為如同上市藥物帕博西尼等一樣為癌癥的治療帶來希望。