新藥研發一直是近兩年的熱門領域，拿其中的抗體藥來說，根據相關數據統計，2018年全球抗體藥物的銷售額是1224億美元，2024年將達到2026億美元，在生物藥中占比將從50%提高到52%。

 

在新藥研發過程中，需要投入大量的人力和物力以及時間，并且一項生物醫藥技術從前期研發到后期商品化需要經過多個環節，在這一過程中，一個至關重要的問題是技術轉移。但是由于技術本身的復雜性，這就導致了自身轉移過程的復雜性。在技術轉移的過程中，一旦商業化生產的產品質量達不到實驗研究階段的產品質量，往往會造成人力財力等方面的巨大浪費。那么技術轉移過程中，研究機構和藥品生產企業該如何實施技術轉移以及有哪些需要注意的關鍵要素呢？

 

近日，在2019中國·杭州醫藥港健康產業峰會(首屆抗體藥大會)暨長三角G60科創走廊生物醫藥產業聯盟成立大會上，華海生物總經理蘇建華博士分享了自己對生物制藥領域技術轉移的經驗看法，并對這個過程中所需要關注的一些因素進行了探討。

 

以下內容經貝殼社編輯整理分享。

 

華海生物總經理蘇建華博士

 

今天大家聽了很多關于藥物研發的非常有趣的課題，大家知道研發是一個非常長的過程，投入相當大，尤其是在生物大分子領域，開發方面對人才、對技術、對資本的要求都非常高，因為大分子的復雜性，也帶來了種種的挑戰。

 

不論是從創新藥角度還是生物類似藥角度，目前國內的發展形勢都是非常可喜的，但是我覺得中國制藥尤其是大分子這方面距離國際水平仍然很大，無論從市場占有率，還是醫生患者的接受程度，都有很大的差距。

 

舉例來說，美國的很多生物大分子藥物占據市場50%，韓國是30%，中國不到10%。我覺得一方面生物制藥價格比較高，國內市場目前主要依賴進口藥，進口藥在中國出售價格非常非常高，雖然這兩年醫保上做了一些努力，但是整體價格對于老百姓的承受能力來說還是有很大的差距。另外一個原因生物醫藥比較新，在醫生和患者中普及性不高，缺乏用藥必要性的意識。這兩個方面的原因結合在一起，造成目前整個生物制藥市場并不是很大。

 

隨著中國一些大型藥企的努力和大量投入，未來幾年大分子藥物產業增長速度會很快。但是一個研發產品，無論你投入多少，最后都是要邁向市場的，從研發到報批、臨床試驗、報批、生產，在這個過程中，技術轉移是一個很重要關鍵的因素，甚至直接決定你的成本、回報等。

 

1、什么是技術轉移？

 

中文叫“技術轉移”，英文是technology transfer，我稍微提醒一下，它不是technical transfer，technical是形容詞，沒有具體的內容，技術是technology。技術轉移是“technology transfer”。

 

技術轉移就是把產品研究、工藝研究、質量標準研究相關的知識從產品研發機構轉移到產品生產工廠。或者說從原生產工廠，轉移到另一個生產工廠。那么，技術轉讓的關鍵要素主要就有三個：技術、發起方和接收方。這里面的技術往往以工業應用或商業應用為目的，具有實用性，有商業性的價值，這是很多公司追求商業或投資回報的一部分。

 

2、為什么進行技術轉移？

 

技術轉移的驅動力很多，舉個例子，比如一個公司不具備相關生產設施或者已有的設施已經滿了，考慮到產品未來市場沒辦法預測，就需要委托第三方去做。

 

具體來說分為以下幾類因素：

Ø 新產品發布或者產品管線考慮

Ø 擴大生產能力

Ø 擴大市場

Ø 降低成本

Ø 縮短時間

Ø 降低投資風險

 

在歐美法規的情況之下是允許外包，國內2015年開始在10省市試點MAH，但是因為很多法規尚不完善，遇到問題怎么去處理，可能還沒有完全的定型。目前是MAH試點的第四個年頭，試點期限將近，我的預測是今年的10月將會正式推廣到全國。

 

在制藥領域有很多地方需要技術轉移，需要澄清一點的是技術轉移本身是商業行為，不是GMP（藥品生產質量管理規范）活動，但是它是GMP的重要組成部分，又超越GMP構成企業發展戰略的基礎之一。所以技術轉移必須遵循產品的生命周期，對法規的理解及各部門要求的文件必須做到位，在整個過程中，都要有具體的條款和說明，必須按照GMP的要求去執行。

 

3、技術轉移的范圍和分類

 

技術轉移的范圍一般包括工藝技術和分析方法。

 

工藝技術轉移，每個unit operations所用的操作條件，規模和類型，比如生物反應器，都是在轉移過程中需要慎重考慮的。另外，產品需要質量分析，所以就需要一些分析方法。

 

技術轉移的分類主要包括從研發到研發、從研發到生產和從生產到生產。在前兩類技術轉移工廠中，涉及的是大量的研發和放大內容，關注點主要集中在科研角度，法規的內容相對要少一些，但在生產到生產的技術轉移過程中，除了技術層面的問題之外，法規的內容可能需要更多的關注。

 

4、技術轉移之前的準備

 

在進行技術轉移之前，要充分考慮技術轉移的必要性、接收方的選擇及明確界定雙方與業務條款相關的責任。比如，高層管理團隊要充分考慮公司是否自己建廠、產品開發的時間點、產品線，產品的前景等等，這些因素公司高層需要明確。

 

具體來說：

 

1、必要性

公司高層管理需要充分考慮是否進行技術轉移、產品生產的市場、技術轉移的可行性及能夠獲得的回報等等因素。

 

2、接收方的選擇

在選擇接收方的時候要做大量的調查，詳細的來說包括接收方的技術能力，比如人員配置、配套設施是否具備、合規能力等等。

 

3、明確界定雙方與業務條款相關的責任

選擇一個CDMO 的組織并不是一件容易的事情，不是一天兩天的事情。不能憑認識某個人，覺得某個公司名氣不錯就做出選擇，有些時候，你只要做一下盡責調查會發現存在很多問題，甚至是致命的問題，所以在選擇的時候要特別注意。另外，在做技術轉移的過程中，尤其是在商業生產的時候，質量協議非常重要，以此來規定和約束雙方在產品生產、放行、流通過程中的詳細角色。這一點如果做得不到位，將會給后續合作造成巨大隱患和問題。

 

5、技術信息包

 

1）產品

包括產品描述，分析方法及其相關標準

 

2）流程

Ø 流程圖

Ø 設備和設施要求（每個單元操作的大小和所需功能）

比如生物反應器，不銹鋼還是一次性的，攪拌方式，通氣方式等等，這些因素在培養細胞過程中至關重要，在技術轉移過程中應該盡量保持一致性。

Ø 每個單元操作的操作參數及其分類

Ø 控制策略和控制范圍

Ø 過程控制

Ø 產品和中間體的穩定性信息

Ø 保存的條件和時間

Ø 運輸和處理

 

3）分析方法

Ø 分析方法和描述

Ø 可接受范圍

 

4）材料

Ø 原料和輔料清單和說明

需要說明一點的是，生產過程不是連續的，各單元操作之間難免要有間隔和停頓， 這樣中間品的臨時儲存就再所難免，中間品的儲存條件和時間選擇不能隨意， 應該由所涉及的中間品的穩定性來決定， 這一點在很多技術轉移過程中常常被忽略，處理不好所造成的后果是非常嚴重的。同樣，產品或中間品的運輸和運輸條件也應該明確。

 

6、典型的技術轉移流程

 

一般來說，典型的技術轉移包括以下流程：

Ø 成立技術轉讓監督委員會

Ø 組建技術轉移團隊并任命團隊領導

Ø 創建項目范圍，團隊章程，責任，關鍵可交付成果和里程碑計劃

Ø 開發技術轉讓項目計劃

Ø 執行項目計劃

Ø 監控項目并解決問題

Ø 撰寫技術轉讓報告

Ø 結項

 

7、技術轉移的范圍和分類

技術轉移決定——技術轉移監督團隊建立——知識轉移——差距分析和文件準備——工程示范運行——驗證運行——PAI——商業生產

 

8、差距識別和閉項

Ø 項目主要負責專家需要詳細研究細節問題

Ø 差距分析

Ø 文件記錄及風險分析

Ø 封閉條件的確定

Ø 必備的科學/工程知識

Ø 變化和設備差異所帶來的操作參數調整應該充分論證并應記錄在案

Ø 實驗室規模的平行或衛星實驗可能是縮小差距的最佳方式

 

9、人員

人員方面，包括技術轉移團隊的建立，接收方現有人員的知識水平、技術能力、經驗等至關重要。接收方和供給方相對應的團隊成員的配合和合作在技術轉移過程中具有舉足輕重的作用。

Ø 人員培訓

Ø 人員遵循良好的文件實踐

Ø 數據的完整性

 

10、成功的要素

結合多年的經驗來看，成功的技術轉移需要具備以下幾個要素：

Ø 商業文件（保密協議，知識產權協議，質量協議等）

Ø 團隊結構和職責（RACI）

Ø 項目管理

Ø 分析方法轉移

Ø 文檔存儲庫和獲取相關文件的便捷性

Ø 專業的團隊，懂技術同時又熟悉生物醫藥行業法規

 

11、技術轉移的范圍和分類

隨著現代技術發展和專業分工，技術轉移變得越來越普遍，中國的制藥行業將會越來越多涉及這一領域，以往的經驗告訴我們，要想順利推進一個技術轉移，避免或減少過程中的痛點和難點。應該做好如下幾個方面：

Ø 溝通與協作

Ø 項目管理

Ø 技術理解

Ø 合規和GMP相關的文件

因此，要想開展一次成功的技術轉移離不開以下的重要因素：

Ø 合規標準和質量

Ø 技術和質量專業知識

Ø 滿足計劃的能力

Ø 有競爭力的價格

Ø 說別人的語言

最終，接收方不僅需要按照原有的技術轉移工藝信息完成所需要的產品，通過產品的質量測試包括中間控制步驟的測試，還需要滿足合規性， 數據的真實性和完整性， 只有這些都全部做到位，一個技術轉移才可認為是成功的。

 

12、結語

 

技術轉移是很嚴肅的過程，不是一朝一夕就能完成的。一個成功的技術轉移活動將會最大程度地降低轉出方和接收方的成本，縮短投放市場的時間，減少重復勞動。在這個過程中，需要充分考慮在哪里生產產品，如何選擇接收方。當然成功的技術轉移，也離不開公司的遠見及所投入的資源。