從藥物研發(fā)流程來(lái)看，包括IND申報(bào)和NDA/ANDA申報(bào)2個(gè)主要的申報(bào)環(huán)節(jié)。其中IND申報(bào)過(guò)程中的CMC（生產(chǎn)和質(zhì)量）信息十分明確，IND階段的CMC信息應(yīng)當(dāng)包括基本的原料藥、制劑、安慰劑、標(biāo)簽、環(huán)境評(píng)價(jià)等內(nèi)容。CMC指的是藥品的化學(xué)、制造和控制，是IND申報(bào)的重要組成部分。在CMC申報(bào)中，原料藥是關(guān)鍵的一環(huán)，原料藥的純度關(guān)乎安全性，然而在CMC申報(bào)中，原料藥資料部分常存在以下問(wèn)題：

1、雜質(zhì)未明確定義

雜質(zhì)未定義明確，包括工藝雜質(zhì)、制劑雜質(zhì)、容器中浸出雜質(zhì)或殘留溶劑等。雜質(zhì)指的是存在于原料藥中，但是其化學(xué)結(jié)構(gòu)與原料藥不一樣的任何一種成分。任何影響藥物純度的物質(zhì)，如有毒副作用的物質(zhì)，或者本身無(wú)毒副作用，但是影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)都是雜質(zhì)。雜質(zhì)的來(lái)源有多種，包括工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，和在生產(chǎn)和貯藏期間由于光照、溫度、PH或水的作用或者直接接觸容器互相反應(yīng)而導(dǎo)致的藥物分子發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)，或者在在原料藥合成過(guò)程中用于制備溶液或者混懸液的有機(jī)或無(wú)機(jī)液體等。在CMC申報(bào)中，應(yīng)明確原料藥中的雜質(zhì)種類(lèi)及毒性，并采取合適的手段去除。美迪西藥物分析提供全方位的藥物分析服務(wù)，包括方法開(kāi)發(fā)和方法驗(yàn)證，分析測(cè)試與放行，穩(wěn)定性研究，大規(guī)模分離和CMC申報(bào)文件服務(wù)。

2、對(duì)原料藥的了解不夠充分。

影響藥品質(zhì)量的因素很多，原料藥純度和制劑性能是兩個(gè)最關(guān)鍵的因素，原料藥純度關(guān)乎安全性，制劑性能關(guān)乎有效性，直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。因此，工藝設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)如何能夠確保生產(chǎn)過(guò)程保證原料藥純度和制劑性能就是關(guān)鍵。針對(duì)不同的品種，藥物在不同的臨床試驗(yàn)階段，工藝設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，必須確保生產(chǎn)過(guò)程原料藥純度和制劑性能。研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》，該原料藥必須通過(guò)合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

業(yè)內(nèi)專(zhuān)家分析認(rèn)為，早期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)聚焦安全性，國(guó)際上IND申報(bào)很多因素都可能影響監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥物安全性的決策，比如由未知或不純成分制成的產(chǎn)品，具有已知或可能毒性風(fēng)險(xiǎn)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，整個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃中不能保持化學(xué)穩(wěn)定的產(chǎn)品，具有提示潛在健康危害雜質(zhì)譜的產(chǎn)品等。按照不同的臨床試驗(yàn)階段，《征求意見(jiàn)稿》對(duì)臨床試驗(yàn)用原料藥質(zhì)量明確規(guī)定：生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通用原則及原料藥附錄的要求，建立質(zhì)量管理體系保證原料藥的質(zhì)量；臨床試驗(yàn)用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)與使用該原料藥的臨床試驗(yàn)藥物的研發(fā)階段相適應(yīng)，其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制可隨著對(duì)工藝的深入理解及臨床試驗(yàn)的進(jìn)展而作必要的調(diào)整。

3、遺傳毒性研究不充分。

遺傳毒性泛指各種因素（物理、化學(xué)因素）與細(xì)胞或生物體的遺傳物質(zhì)發(fā)生作用而產(chǎn)生的毒性，原料藥或雜質(zhì)具有遺傳毒性，就會(huì)與與DNA相互作用產(chǎn)生直接或潛在的影響，使基因突變。不僅如此它們還具有致癌可能或傾向，因此具有遺傳毒性的物質(zhì)可能會(huì)在很低濃度時(shí)即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因突變并可能會(huì)促使腫瘤的發(fā)生。遺傳毒性雜質(zhì)會(huì)在原料藥的生產(chǎn)工藝過(guò)程中出現(xiàn)，包括起始原料、溶劑、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物，并有可能帶入制劑中。包括試劑與試劑或溶劑的結(jié)合產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)，或工藝過(guò)程產(chǎn)生的副產(chǎn)物。遺傳毒性物質(zhì)的分類(lèi)有以下5種：

（1）1類(lèi)

已知的有致突變性和致癌性物質(zhì)，基于文獻(xiàn)中報(bào)告的動(dòng)物或人體毒性，這類(lèi)物質(zhì)的致突變或致癌性數(shù)據(jù)為陽(yáng)性。現(xiàn)有的一些公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)可以查得到。

（2）2類(lèi)

已知的致突變性但致癌性未知的物質(zhì)。依據(jù)包括如已知的細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性，但是未報(bào)告嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌性數(shù)據(jù)。

（3）3類(lèi)

含警示結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，與原料藥結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)聯(lián)，無(wú)致突變性數(shù)據(jù)。這類(lèi)物質(zhì)有警示結(jié)構(gòu)，有潛在遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。Q（SAR）系統(tǒng)顯示警示結(jié)構(gòu)具有遺傳毒性，但與活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)。如果細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)陽(yáng)性，劃為2類(lèi)，如果細(xì)菌突變Ames試驗(yàn)陰性，劃為5類(lèi)。

（4）4類(lèi)

含警示結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，但與無(wú)致突變性的原料藥結(jié)構(gòu)相似。

（5）5類(lèi)

無(wú)警示結(jié)構(gòu)，或有充分的數(shù)據(jù)證明其警示結(jié)構(gòu)無(wú)致突變性。

4、缺乏藥物與安全相關(guān)的臨床與臨床前關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)。

我國(guó)在新藥評(píng)價(jià)整個(gè)過(guò)程中，臨床與臨床前研究互為獨(dú)立階段，很少互連。而國(guó)外卻緊密聯(lián)系。臨床前的藥物安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)根據(jù)藥物作用的特點(diǎn)盡可能選擇與人同源性大的動(dòng)物，并且在動(dòng)物品種的選擇上要盡可能多選幾種動(dòng)物。然而任何一種動(dòng)物模型都不能替代臨床藥理的研究。人和動(dòng)物對(duì)藥物的敏感性差別很大，有些藥物對(duì)動(dòng)物有效，而對(duì)人無(wú)效。反之，有些藥物對(duì)人有效，而對(duì)動(dòng)物無(wú)效。許多藥物的評(píng)價(jià)已不是單指標(biāo)所能滿足的，更需要多指標(biāo)的綜合評(píng)價(jià)。如果只按照研究指南中的規(guī)定去單純?cè)u(píng)價(jià)某一新藥的有效性，就會(huì)使得藥效學(xué)評(píng)價(jià)過(guò)于死板和僵化。

因此，動(dòng)物模型的選擇至關(guān)重要。上市前的臨床試驗(yàn)是對(duì)藥物的有效性、安全性進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)，是新藥開(kāi)發(fā)的重要環(huán)節(jié)，為國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)其生產(chǎn)上市提供依據(jù)。

任何一個(gè)新藥進(jìn)入臨床藥理評(píng)價(jià)時(shí)，并不等于臨床前的各項(xiàng)研究就絕對(duì)停止，各項(xiàng)研究仍應(yīng)隨著臨床藥理研究中所出現(xiàn)的問(wèn)題，如療效、毒性等不斷調(diào)整新藥的臨床前研究，使新藥的研究更趨完善。此外任何一個(gè)新藥在進(jìn)行各項(xiàng)評(píng)價(jià)時(shí)，質(zhì)量保證部門(mén)(QA)都要隨時(shí)抽查研究進(jìn)展，檢查各項(xiàng)研究的結(jié)果。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)也是由專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并做到同步，使整個(gè)新藥研究納入系統(tǒng)化管理。

5、方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是由一系列的檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法參考和認(rèn)可限度組成，認(rèn)可限度以限度值、范圍或其他描述來(lái)表示。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立了一套原料藥或者制劑都必須遵循的、與其用途相適應(yīng)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。如《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）是指導(dǎo)和規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程的法規(guī)性文件，可以有效地保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。上市前藥物臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)作為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同樣必須遵循GCP的要求。

在CMC申報(bào)中對(duì)于選用CTD格式提交申報(bào)資料的申請(qǐng)人，應(yīng)按照CTD格式要求整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜。申報(bào)資料的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱(chēng)也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。對(duì)于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見(jiàn)附件（注明申報(bào)資料中的頁(yè)碼）”。

經(jīng)過(guò)臨床前研究和臨床研究，可以對(duì)藥物的價(jià)值有充分的認(rèn)識(shí)，如果需要上市的話，需要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)管當(dāng)局的批準(zhǔn)才能實(shí)施，因此需要根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備相關(guān)的IND申報(bào)或NDA/ANDA申報(bào)申報(bào)資料，上報(bào)審批。